导言:如何加速药物研发进程?何种利器可解决药物开发的瓶颈? 如何在宝贵而丰富的天然药物资源中开发出现代化新药? 单抗、疫苗、重组蛋白等大分子药物爆发式增长,您期待最快速开发出新药从而占据一席之地吗? Molecular Devices公司针对药物开发过程中的最关键步骤提供了完整的解决方案。

    热点聚焦

          药物筛选,就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验。对创新药物来讲,筛选是必不可少的手段和途径,特别是当代创新药研究竞争十分剧烈,其中竞争的焦点就在于新药筛选,低耗、高效率筛选出新药是问题的核心,其目标是缩短新药发现的过程。       Molecular Devices公司一直致力于为传统的小分子和大分子药物开发提供革新性的解决方案。其产品以高通量、节省成本、高自动化、高稳定性、容易操作使用等特点著称于业内,被业内公认为高通量药物筛选技术领域的领导者。
          全球任一大型的药物研发公司中,都能找到Molecular Devices的仪器和试剂。Molecular Devices在药物筛选领域中的“领导者”头衔是我们的客户赋予的,也是客户跟我们的长期合作过程中对我们的期望。Molecular Devices的理念是不断满足用户需求的同时始终关注用户的成功。

    离子通道成为药物筛选的第三大靶点。

    •       离子通道是一类由基因编码,位于细胞膜上的跨膜蛋白,是各种无机离子跨膜被动运输的通路。因基因突变或药物作用而导致的离子通道结构改变和功能障碍与一系列疾病的发生和发展有关,被称作离子通道病。近年来,以离子通道为靶点的药物开发也越来越受关注,成为药物筛选的第三大靶点。

            另一方面,在药物早期的安全性筛选过程中,对hERG通道的毒副作用检测已经变成必需的步骤。目前发现几乎所有的临床药物所至的LQT或者TdP都作用于hERG,且导致hERG抑制的药物在化学结构上没有明显的共性,从而很难预测,仅有通过实验的方式给予解决。2004年, ICH和美国FDA都颁布关于非临床检测Ikr(其中主要是hERG)的规章,要求药物上市时必须提供作用于离子通道的电流变化数据,否则新药不得用于临床。为此,新的早期药物安全评测方式需要引入制药研发过程中,以便及早发现候选化合物潜在的心脏毒性,尽可能减少新药研发的投资与风险。

      一. 荧光染料标记法
        1. 钙敏感荧光染料
        2. 电压敏感荧光染料
      二. 膜片钳技术筛选离子通道
        1. 使用IonWorks Barracuda 高通量膜片钳系统筛选离子通道
        2. 利用 IonFlux 研究离子通道
        3. 手动膜片钳系统
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    让中药走出国,必须运用现代科学技术研制、开发现代中药

    •       中医药是中华民族在与疾病长期斗争过程中积累的宝贵财富,是中华民族优秀文化的重要组成部分。中药以其丰富的资源、独特的疗效、毒副作用少等特点,已引起世界各国的关注;一些国家正投入大量资金和人力开始了天然药物的研究、开发和利用。

            实现中药现代化,让中药走出国,必须运用现代科学技术研制、开发现代中药。中药现代化是指将传统中药的特色和优势与现代科学技术相结合,按照国际认可的标准规范等对中药进行研究、开发、生产、管理,并适应当今社会发展需求。

            认识中草药本质的关键主要包括两个方面,即药效物质基础和药效物质的作用机理。Molecular Devices为中药和天然药物现代化提供的解决方案有:

      一. 高通量靶点筛选确认技术及其在中药现代化中的应用
      二. 高通量筛选技术及其在中药现代化中的应用
      三. 高通量药效评价技术及其在中药现代化中的应用
      四. 高通量安全性和毒性评价技术及其在中药现代化中的应用

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    GPCRs已经成为药物筛选的第一大类靶点。

    •       GPCRs超家族共有600-1000种蛋白,是目前已知的具有治疗前景的最大的一类分子作用靶蛋白。目前的药物筛选中有40%是针对GPCRs的筛选,且市售的药物中有超过50%的药物是通过GPCRs发挥药效的。GPCRs已经成为药物筛选的第一大类靶点。

            GPCRs即与G蛋白偶联受体,G蛋白(GTP结合蛋白)包含三个亚基:α、β和γ,形成三聚体。Gα的不同亚型Gαs,Gαi和Gαq激活后会产生不同的生物学效应,因此通过对激活后会产生的生物学产物的检测,可达到筛选GPCRs的目的。目前市场上对GPCRs的筛选方法众多,包括同位素标记法、荧光标记法、抗体标记法等等。通过不懈的努力,Molecular Devices也为GPCRs为靶点的药物筛选做出了独有的贡献。
    • 一. 通过Gq通路检测的方法:
        1. 细胞内钙离子浓度变化荧光检测法
        2. HTRF IP1检测法
      二. 通过Gi和Gs通路检测的方法:
        1. 通过LiveWare Cell Lines检测细胞内钙离子浓度变化
        2. CatchPoint® cAMP检测法
      三. 通过形态学对所有类型GPCRs进行筛选
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    蛋白激酶已成为药物筛选领域中第二大类药物筛选靶点。

    •       十多年前当人类基因组刚刚发布的时候,在成千上万的蛋白库中理论预测可能为激酶的蛋白大概500种以上。在已公认的药物靶点中,蛋白激酶已成为药物筛选领域中第二大类药物筛选靶点。

            传统研究激酶、磷酸酶和磷酸二酯酶活性的实验方法有两种:一是通过放射性同位素标记,另一种是高特异性的抗体标记;前者存在安全和废弃处理的问题,而后者则有昂贵和费时的问题。为了解决这些现存问题,Molecular Devices推出了专利的IMAP®技术,一种基于磷酸基团检测的非放射性和均相分析方法。IMAP技术不是基于特异抗体的技术,而是一种通用技术平台,可应用于任何激酶、磷酸酶和磷酸二酯酶的检测。另外,为了帮助研究者来选择合适的激酶底物,Molecular Devices还开发了IMAP Substrate Finder Kits可以快速准确地在384微孔板中检测一种或几种激酶相对于多种多肽底物的活性。

            神经递质转运体的功能失调是神经抑制和退行性疾病,如Alzheimer和Parkinson形成的重要原因。脂肪酸在多个细胞生物学过程中都发挥重要作用,如线粒体的氧化过程,生物膜的合成过程和能量的储存过程等。

            常规筛选神经递质转运体和脂肪酸转运体的方法都是同位素标记法和复杂的荧光标记法,这些方法或需要通量较低的荧光激活的细胞分选过程,或需要洗涤,损伤细胞。Molecular Devices为膜转运体的制药领域的研究者提供了两类试剂盒:神经递质摄取转运体试剂盒和QBTTM脂肪酸摄取转运体试剂盒。两类试剂盒都是同源、免洗、用于活细胞荧光检测的,可扩展到高通量筛选。
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    Molecular Devices提供了一系列高效解决方案

    •       抗体的不同研发阶段,Molecular Devices提供了从微生物克隆到细胞克隆筛选,以及细胞生长监控等一系列高通量、自动化解决方案,解决了抗体药物研发最关键的瓶颈问题。

            抗体药物筛选常用方法有两个:第一个方法即噬菌体展示。构建噬菌体库,然后从噬菌体库中直接筛选针对抗原具有特异性的全人源抗体片段克隆,已经成为目前抗体药物筛选比较流行的技术。为了提高筛选到阳性克隆的成功率,通常构建的噬菌体库要达到足够的库容。目前,噬菌体库可以达到109–1011个克隆的库容,从这个庞大的库里筛选目标克隆,无异于沙里淘金。所以,一个自动化的系统用于筛选和管理整个过程就显得非常必要。QPix400系统正好能够满足这种需求,它是目前最专业的微生物克隆筛选平台。噬菌体库筛选也是QPix400系统的一个主要运用方向。

            第二个方法即传统的杂交瘤技术。不管使用传统小鼠还是转基因小鼠,杂交瘤技术首先需要使用目标抗原免疫小鼠,将小鼠脾细胞和瘤细胞融合,获得多种特异性的杂交瘤克隆库。然而,从杂交瘤细胞库中找到目的抗原特异性杂交瘤克隆是一个费时费力,却非常关键的步骤。在获得候选克隆之后,为了获得大量的抗体蛋白,通常需要构建稳定细胞系,这是抗体药物研发过程中一个必不可少的工作。ClonePix筛选技术避免使用有限稀释,打破传统方法的技术限制,大大提高杂交瘤克隆、稳定细胞系克隆的筛选效率,使筛选时间缩短一半,产量提高一倍;3周筛选20000个克隆,多项目平行,一步找到想要的克隆。

            在筛选细胞克隆的过程中,通常需要对细胞的生长情况进行观察检测,获得细胞的生长密度、生长速度、单克隆性等数据。CloneSelect Imager可以代替人工,通过整孔成像,软件自动分析获得客观细胞生长情况数据,并能够对是否为单克隆进行客观验证。
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