那些癌症中发挥关键调控作用的lncRNA,你了解吗?

来源: 安诺基因   2017-11-13   访问量:244评论(0)

 

现研究发现除蛋白质编码基因发生突变或异常表达外,非编码RNA,尤其是长链非编码RNA(lncRNA)的突变和调节在癌症中起主要作用。正常情况下lncRNA可能表现出肿瘤抑制和促进(致癌)功能,当它表达改变可促进肿瘤发生和转移。lncRNA与肿瘤细胞耐药性、肿瘤诊断及预后具有显著相关性。

 

 

 

随着lncRNA测序技术的广泛应用,lncRNA在许多癌症的发生发展中的重要作用也不断被揭示。下面我们就来看一下lncRNA在癌症方面的最新研究进展。

01

肝癌与lncRNA

肝细胞癌(HCC)是原发性肝癌的主要类型,也是恶性程度最高的肿瘤之一,严重危害人类生命健康。上海交通大学祝哲诚博士等[1]在HCC中鉴定出一种lncRNA分子(ZEB1-AS1),发现ZEB1-AS1上调会促进肿瘤生长和转移,且导致预后不良。詹启敏院士等[2]研究发现,lncRNA HULC可特异性地结合YB-1蛋白,并通过ERK激酶加速其磷酸化,导致YB-1从YB-1-mRNAs复合物的释放,并促进沉默mRNA的翻译。研究表明,HULC可提高肝癌细胞的恶性表型,并证明了lncRNA通过调节互作蛋白进而发挥致癌作用。

 

图1 lncHULC调节机制


王红阳院士等[3]通过筛选肿瘤干细胞和非肿瘤干细胞,找到具有显著差异的lnc-DILC分子。深入探究分子机制发现,lnc-DILC在肿瘤干细胞中具有竞争性抑制NF-kB的作用,揭示DILC可以作为肝癌患者总生存期和复发的参考因子。  

 

 

 

 

图2 lnc-DILC分子调控机制

02

肾癌与lncRNA

肾癌又称肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一种来源于肾小管上皮细胞的恶性肿瘤,约占成人恶性肿瘤的3%,其发病率也逐年升高。研究发现lncARSR在促进肾癌干细胞的维持和扩增中发挥关键作用[4]。lncARSR可竞争性结合YAP从而促进YAP入核发挥转录功能。同时YAP与TEAD可以转录激活lncARSR,从而形成正反馈环路,最终促进肾癌干细胞的维持和扩增。预后研究发现,lncARSR高表达的肾癌患者预后较差。

 

图3 lncARSR调节机制

 

 

 

 

近期研究发现一条介导肾癌耐药形成的新型长链非编码RNA(lncSRLR)[5]。lncSRLR的表达与药物治疗效果呈明显负相关,关键在IL6/STAT3信号通路的活化促使lncSRLR调控机体耐药,而利用靶向IL6/STAT3信号通路的小分子药物,可提高肾癌药物敏感性,为研究lncRNA调控肾癌耐药性提供了治疗新策略。

 

图4 lncSRLR调控机体耐药

03

结直肠癌与lncRNA

研究发现lncRNA-UCC可竞争性结合miR-143从而促进结直肠癌的发生发展[6]。首先在结直肠癌组织及细胞株中发现一条高表达的lncRNA-UCC, UCC表达与结直肠癌淋巴结转移、分期及预后相关。之后经细胞实验验证,敲减UCC可促进细胞的增殖与浸润。结合生物信息分析预测到lncRNA-UCC相关的miRNA,经过深入的分析研究发现,UCC通过竞争性结合miR-143来调控其靶基因表达。总而言之,lncRNA-UCC在结直肠癌中作为一个致癌基因高表达,促进细胞增殖和侵袭,抑制其凋亡,通过竞争性结合miR-143上调 KRAS和其他靶基因的表达。

04

胃癌与lncRNA

为了研究lncRNA与胃癌的关系,上海交大的研究人员[7]对10对胃癌/癌旁组织样本进行检测,发现了8个lncRNA在胃癌样本中显著升高。结合QPCR、Kaplan–Meier 生存分析等方法验证出lncRNA GClnc1的高表达与胃癌患者的不良预后显著相关。

 

图5 GClnc1调控机制

05

乳腺癌与lncRNA

研究人发现lncRNA在FOXN3-NEAT1-SIN3A转录因子调控网络[8]中起“桥梁”作用,从而促进乳腺癌的发展。采用RNA-seq与ChIP-Seq联合分析策略,证明FOXN3-NEAT1-SIN3A复合体(抑制参与上皮-间质转化的GATA3基因)在体外促进乳腺癌细胞的EMT和侵袭以及体内乳腺癌的传播和转移。另外,高水平的FOXN3和NEAT1与更高的组织学分级和预后不良密切相关。

 

 图6 lncRNA NEAT1 在雌激素依赖型乳腺癌中的调控

 

 

 

lncRNA与癌症相关的研究还有很多,小编在这里就不依次介绍啦,更多的lncRNA调控信息等待着您来挖掘~

 

 

 

 

总结一下lncRNA在癌症应用方面的调控形式以及分子机制研究的整体思路,多层次多角度深度解析lncRNA转录及转录后水平调控机制:

(1)lncRNA的调控形式

 

 

 

  1. lncRNAs 参与表观遗传复合物的调控;

  2. lncRNAs参与信号通路和激素调节调控:

  3. lncRNAs 参与DNA损伤修复、细胞周期调控;

  4. lncRNAs与miRNA作用介导靶基因调控;

(2)lncRNA的分子机制研究思路

  1. 发现或鉴定lncRNA分子;

  2. 组织中表达模式特征验证;

  3. 细胞及动物实验的功能验证;

  4. 机制研究,上下游靶分子功能验证; 

 

 

 

(3)lncRNA测序分析主要内容

利用lncRNA测序技术,结合生物信息学分析方法以及经典RNA分子机制研究思路,可助您探究各种癌症机理,详细了解lncRNA的调控机制,轻松搞定高分文章。 

 

 

安诺基因

 

 

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参考文献  

 

[1]Li T, Xie J, Shen C et al. Upregulation of long noncoding RNA ZEB1-AS1 promotes tumor metastasis and predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma[J] . Oncogene, 2016, 35(12) : 1575-84.

[2]Li Dan, Liu Xuefeng, Zhou Jian et al. Long noncoding RNA HULC modulates the phosphorylation of YB-1 through serving as a scaffold of extracellular signal-regulated kinase and YB-1 to enhance hepatocarcinogenesis[J] .Hepatology, 2017, 65(5) : 1612-1627.

[3]Wang Xue, Sun Wen, Shen Weifeng et al. Long non-coding RNA DILC regulates liver cancer stem cells via IL-6/STAT3 axis[J] . J. Hepatol., 2016, 64(6) : 1283-94.

[4]Qu Le, Wu Zhenjie, Li Yaoming et al. A feed-forward loop between lncARSR and YAP activity promotes expansion of renal tumour-initiating cells[J] . Nat Commun, 2016, 7 : 12692.

[5]Xu Z,Yang F, Wei D et al. Long noncoding RNA-SRLR elicits intrinsic sorafenib resistance via evoking IL-6/STAT3 axis in renal cell carcinoma[J] .Oncogene, 2017, 36(14) : 1965-1977.

[6]Huang Feng-Ting,Chen Wen-Ying,Gu Zhi-Qiang et al. The novel long intergenic noncoding RNA UCC promotes colorectal cancer progression by sponging miR-143[J] .Cell Death & Disease, 2017, 8(5) : e2778.

[7]Sun Tian-Tian, He Jie, Liang Qian et al. LncRNA GClnc1 Promotes Gastric Carcinogenesis and May Act as a Modular Scaffold of WDR5 and KAT2A Complexes to Specify the Histone Modification Pattern[J] .Cancer Discov, 2016, 6(7) : 784-801.

[8]Li Wanjin, Zhang Zihan, Liu Xinhua et al. The FOXN3-NEAT1-SIN3A repressor complex promotes progression of hormonally responsive breast cancer[J] .J . Clin. Invest., 2017, 127(9) : 3421-3440.

 

 

 



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