癌症“死穴”在哪里?基因组学告诉你!

来源: 安诺基因   2018-5-20   访问量:1561评论(0)

 

肿瘤医院的刘医生一早就满面阴云,愁眉不展,看上去遇到了大难题。这不,同事牛医生一进屋,他立即就凑上去求助了。

“大牛,大家都知道你专业熟知识广。这回我可碰到大问题了,你一定要帮兄弟一把啊!”

“别急啊老刘,什么事把你愁成这样?”

“唉,昨儿转进来那位病人,非小细胞肺癌。之前特罗凯易瑞沙几种靶向药都试过,产生了耐药性。免疫治疗也上过还是不见起色。其他药物使用的经验少,我怕换了还是没有明显效果啊!”

“这情况还真是挺棘手的……不过,我这几天还真听到一个法子,没准能解决老刘你的问题。”

“那你还不快说,我这急的啊……”

“来来来,我给你讲讲这个办法。这还得从肿瘤的治疗方法谈起……”

肿瘤的靶向治疗与免疫治疗


肿瘤的治疗方法从早期的外科手术,一路经历激素治疗、放疗和化疗,在上世纪末出现了免疫治疗和靶向药物治疗两种方兴未艾的新策略。

图1 肿瘤治疗方法的进化历史

靶向药物治疗主要是利用靶向药物来抑制肿瘤生长,进而杀死肿瘤细胞。这类药物针对特定靶点进行干预,对于没有对应靶点的肿瘤就只能“无的放矢”,效果较差。


免疫治疗的发展可以大致分为两个阶段。上世纪末已经出现利用细胞因子或单克隆抗体加强人体免疫系统活性的治疗方法,姑且称之为“免疫治疗v1.0”。而近年大热的新型免疫治疗可以称为“免疫治疗v2.0”,包括PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂治疗、TCR-T和CAR-T为代表的细胞免疫治疗和针对宫颈癌等癌种的肿瘤疫苗。

“你这么一讲,我对这些治疗方法倒是理解更深了一些……可还是不解决问题啊!”

“那你应该注意到,这两类治疗策略都是精准治疗,治疗方案的制定多数基于基因检测。解铃还须系铃人,要做治疗方案的评估和筛选,还得靠基因检测。”

“基因检测?这么说……”

“对,利用新一代的高通量测序技术,全基因组、全外显子或者特定基因的测序都不再是难事,成本也在持续降低。有了这些数据,自然可以来……”

对肿瘤治疗方法进行评估


哪种靶向药物最对症?

评估某种靶向药物治疗是否合适,主要在于对药物靶点的精准分析。经过这些年的积累,研究者已经找到了大量可作为药物靶点的变异,也发现某些变异会使肿瘤对特定药物产生耐药性。他们根据这些信息对变异和靶向药物进行了分级,以便针对性地指导用药。利用已有的研究数据,医生们甚至可以从特定SNP位点基因型来预测患者对某类靶向药物或化疗药物的代谢特征,包括毒性、有效性、副作用等。

图2 根据基因突变靶点匹配获得的靶向药物使用信息分级

以特罗凯、易瑞沙这几种针对非小细胞肺癌的靶向药物为例,其靶点是EGFR基因。如果突变使EGFR表达产物存在L858R的氨基酸残基变化,就属于用药效果最佳的1级,“百发百中”;可如果变异导致的变化是T790M,评级就是呈现耐药性的R1,枪枪脱靶,自然就不适合再用这几种药物了。

表1 体细胞突变及对应靶向药物使用信息分析结果示例

要不要试试全新的免疫治疗?

“免疫治疗的评估体系就比较复杂了。首先要说的一个概念是‘肿瘤突变负荷’。”

“肿瘤也有负荷?它也是工作压力太大么?”

“那倒不是……”

肿瘤突变负荷(tumor-mutation burden,TMB)被定义为每百万碱基中被检测出的体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数,就好比写文章时每一千字有多少个错别字。研究者发现,TMB在不同癌种中的分布存在差异,而且可以作为一个“标杆”,评估免疫治疗是否对某些癌种有效。

图3 不同类型肿瘤的TMB水平展示

以治疗非小细胞肺癌的纳武单抗为例,一篇发表于《新英格兰医学杂志》的文章指出,接受免疫治疗的患者中,具有高TMB(>243)患者的预后很好,而低TMB患者的预后比起化疗患者并没有明显改善,短期内的存活率甚至发生了降低。在其他一些免疫检查点抑制剂类药物的治疗中,也存在类似的情况。

图4 不同TMB患者接受纳武单抗免疫治疗(蓝)和化疗(绿)后无进展生存时间比较

“TMB对免疫治疗效果的影响这么大?那这么高的TMB是怎么产生的?影响治疗效果的原理又是什么?”

导致TMB值升高的因素很多,这里只讲目前了解较多的两大类原因。第一类是dMMR/MSI类缺陷,是核酸错配修复(MMR)基因出现变异导致的。这种缺陷会导致基因复制产生的错误无法修复而不断积累,同时伴随有微卫星不稳定性(MSI)。第二类是POLE突变。POLE是DNA聚合酶的催化亚基,负责复制过程中的错配修复,其突变也会导致突变的积累。这两类变异都会让DNA复制时“光写不检查”,是导致TMB升高的罪魁祸首。如果在基因组分析中发现这两类变异,也意味着肿瘤基因组里“错字连篇”,免疫治疗可能会起到不错的效果。


免疫系统本身具有识别抗原并激活免疫反应的机制,好比公安部门通缉逃犯。肿瘤细胞拿免疫检查点作为“通行证”蒙混过关,逃过免疫系统识别和杀伤。可是那些TMB值高的肿瘤细胞积累了大量突变,结果就是其表面往往存在不少新生抗原。“满脸横肉,形迹可疑”,说的就是它们。一旦被免疫疗法收走了“通行证”,这些肿瘤细胞将成为众矢之的。通过判断这些新生抗原是否能高效录入“通缉追捕体系”,并被免疫系统的“监视员”HLA分子迅速识别并捕获,我们就可以更精确地判断免疫治疗是否能取得期望的效果。

图5 肿瘤免疫治疗适用性评估流程示意图

“哈哈,原来基因组检测可以获得这么多信息,这下我心里有谱了!”

“别急,免疫治疗评估还有一个小功能,能避免治疗时进入误区。”

有些患者在接受免疫治疗后不仅没有出现病情好转,反而在短时期内肿瘤迅速增大,这种现象被称为“加速进展”或者“超进展”,给免疫治疗带来了一定风险。研究表明,超进展的发生和癌症基因组的特定特征有关,比如某些EGFR基因有害突变或者MDM2/MDM4基因扩增都可能导致患者在接受免疫治疗时发生超进展。如果在检测中发现这些特定的变异,就可以预测患者接受免疫治疗有发生超进展的风险,可能不适合使用免疫治疗。

“大牛不愧是大牛,讲的真详细,实在太感谢你了……不对,你说了这么多,这种评估需要用高通量测序,咱医院平台没法做啊!”

“那我给你介绍一家专业的吧。安诺优达,听说过吧?他们公司最新推出了新产品——癌症基因组学医学报告。上面说的分析和评估,他们的报告里都有,还能基于胚系突变来筛查癌症遗传的风险……哎,老刘你怎么跑了?”

“还磨蹭什么啊,我这就联系安诺优达去!”

*以上人物和故事纯属虚构。如有雷同,纯属巧合。

 不过,我们的新产品是真的!

安诺优达倾力推出癌症基因组学医学报告,基于高通量测序技术,助力精准医学研究!


癌症基因组学医学报告基于正常样本与癌症样本的测序结果,适用于全基因组测序、全外显子测序及panel测序等各类测序方法。提供的分析结果包括:


1. 基于靶点突变,匹配靶向药物使用信息;

2. 基于SNP位点基因型,匹配靶向药物与化疗药物代谢特征;

3. 基于癌症基因组特征,分析免疫治疗的适用性与风险性;

4. 基于胚系突变,筛查癌症遗传风险。

要不要马上来一份癌症基因组学医学报告,看看如何去消灭一个难缠的肿瘤?

为什么选择我们?

1. 自动化建库平台:实现DNA小片段文库(人重测序)、外显子捕获文库的自动化建库,单次建库通量96个样品,大幅缩短实验周期;

2. 安诺云大数据分析平台:拥有全面的基因组学分析流程,数据分析快速高效,初级分析周期1天起;

3. ATCG数据库:打造专属于中国人自己的基因组数据库——Annoroad Typical Chinese Genomes(ATCG数据库),辅助深入挖掘中国人群特有变异,助力中国疾病研究;

4. 全新的多组学联合分析流程:更高效地利用基因组、转录组及表观组三大组学数据,全面助力揭示疾病致病机制;


多组学联合分析内容


5. 丰富的医学临床转化经验。

安诺血液病临床转化的成功案例

除了肿瘤基因组学医学报告,安诺基因在不久之前还发布了新产品——疾病基因组学医学报告,简明易懂地展示疾病基因组学分析结果。想要了解更多请戳我



安诺基因   商家主页

地址:北京市亦庄经济技术开发区,科创六街生物医药园B1-B2栋,安诺优达
联系人:裴博士
电话:4008-986-980
传真:010-56315338
Email:service@genome.cn