Cenicriviroc (Synonyms: TAK-652; TBR-652)

来源: MedChemExpress LLC   2018-10-24   访问量:1351评论(0)

  Cenicriviroc (Synonyms: TAK-652; TBR-652)

  Cenicriviroc 是一种可口服的 CCR2/CCR5 双重拮抗剂,同时可抑制 HIV-1 和 HIV-2,具有显著的抗炎、抗感染的功效。

  Cenicriviroc Chemical Structure

  CAS No. : 497223-25-3

  一、技术信息

  分子量:696.94

  分子式:C₄₁H₅₂N₄O₄S

  CAS No.:497223-25-3

  纯度: 97.09%

  二、实验参考方法

  动物管理 [1]:

  雄性 C57BL/6 小鼠 (n=44, 8-10 周龄) 被分配到通过口服灌胃 (PO) 在1-5 天内接受治疗在以下组: 非疾病控制, 车辆控制每日两次 (出价), Cenicriviroc 5 毫克/公斤/天 (Cenicriviroc5) 出价, Cenicriviroc 20 毫克/公斤/日 (Cenicriviroc20) 竞标, Cenicriviroc 100 毫克/千克/天 (Cenicriviroc100) 出价, Cenicriviroc20 qd, 和阳性对照地塞米松 (已知的类固醇减少炎症在各种动物模型) 1 毫克/千克 QD。在4天, 腹膜炎是通过 IP 注射 TG 3.85% (1 毫升/动物) 2 小时后剂量在所有组, 除了非疾病控制诱导。研究终点包括: 腹膜灌洗细胞计数和药代动力学 (PK) 评估。通过异氟醚吸入治疗后, 动物被牺牲48小时, 并收集腹腔灌洗和血液样本 (0.7 毫升)。用多种群软件对腹腔灌洗样品中的差异细胞计数进行评估, 并对小鼠腹膜液进行分析。将血液样本的0.3 毫升等分处理到血浆中进行 PK 分析。

  MCE 没有独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

  三、生物活性

  描述: Cenicriviroc 是一种口服活性, 双 CCR2/CCR5 拮抗剂, 同时抑制 HIV-1 和 HIV-2, 并显示强有力的抗炎和抗感染活性。

  体外: Cenicriviroc 防止人体免疫机能丧失病毒类型 1 (HIV-1) 从蜂窝进入 [2]。关于 4 R5 HIV-2 临床分离测试, 有效浓度 50% EC50 cenicriviroc 是 0.03, 0.33, 0.45 和 0.98 nM。双热带和 X4-tropic HIV-2 菌株抗 cenicriviroc 与 EC50 在 >> 1000 nM, 和 MPI 在33% 和 4%, 分别 [3]。

  体内:Cenicriviroc (≥20毫克/千克/天) 显著减少体内单核细胞/巨噬细胞的招募。在这些剂量, cenicriviroc 显示 antifibrotic 效果, 显著减少胶原沉积, 和胶原蛋白1型蛋白和 mRNA 表达跨三动物模型的纤维化。在纳什模型中, cenicriviroc 显著降低非酒精性脂肪肝疾病的活动评分。Cenicriviroc 治疗对身体或肝脏/肾脏的重量没有显著的影响 [1]。

  四、参考文献

  [1]. Lefebvre E, et al. Antifibrotic Effects of the Dual CCR2/CCR5 Antagonist Cenicriviroc in Animal Models of Liver and Kidney Fibrosis. PLoS One. 2016 Jun 27;11(6):e0158156

  [2]. Kuwata T, et al. Incompatible Natures of the HIV-1 Envelope in Resistance to the CCR5 Antagonist Cenicriviroc and to Neutralizing Antibodies. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov 2;60(1):437-5

  [3]. Visseaux B, et al. Cenicriviroc, a Novel CCR5 (R5) and CCR2 Antagonist, Shows In Vitro Activity against R5 Tropic HIV-2 Clinical Isolates. PLoS One. 2015 Aug 6;10(8):e0134904

  [4]. Lalezari J, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of TBR-652, a CCR5/CCR2 antagonist, in HIV-1-infected, treatment-experienced, CCR5 antagonist-naive subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Jun 1;57(2):118-25.

  [5]. Baba M, et al. TAK-652 inhibits CCR5-mediated human immunodeficiency virus type 1 infection in vitro and has favorable pharmacokinetics in humans. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):4584-91.



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