重磅级文章解读近期细胞重编程领域研究进展!

来源: 广州莱博生物科技有限公司   2019-3-15   访问量:1612评论(0)

本文中,小编整理了近期科学家们在细胞重编程领域取得的重要研究成果,分享给大家!


【1】Gene Therapy:科学家开发出高效重编程干细胞的新型系统

doi:10.1038/s41434-019-0058-7

诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell)是许多再生医学研究的主力军,其能从分化细胞开始,当暴露在一系列复杂的遗传混合制剂中时就会被重编程为多能干细胞,近日,一项刊登在国际杂志Gene Therapy上的研究报告中,来自梅奥诊所的科学家们通过研究表示,利用麻疹病毒载体,他们就能实现将四个重编程因子的多载体过程转化称为单一循环的载体过程。这一过程是安全、稳定、快速且能应用于临床实践中。

研究者Patricia Devaux表示,如果在临床中我们能成功利用重编程干细胞来治疗患者的话,那么就能确保这种疗法是安全且有效的,也就是说,其不会带来突变和潜在诱发肿瘤的风险;长期以来梅奥诊所的研究人员一直利用麻疹病毒载体来安全治疗癌症患者,如今他们将一个多载体的过程整合成为单一的过程,同时也被证明是非常有效的。

【2】Cell:新研究有望增加干细胞重编程效率

doi:10.1016/j.cell.2019.01.006

单细胞RNA测序(scRNA-seq)可揭示单个细胞在一个给定时刻表达哪些基因,并且能够提供关于细胞随时间的推移如何发生变化的大量数据。然而,scRNA-seq会破坏细胞,因此科学家们无法精确追踪细胞从一种状态转变到另一种状态时所采用的发育路径。因此,人们并未太多地了解细胞在正常胚胎发育过程中或者当从一种成熟状态重编程为一种干细胞状态时如何发生转化。

在一项新的研究中,为了解决这个问题,来自美国布罗德研究所的研究人员利用一种强大的称为“最佳运输(optimal transport)”的数学方法构建出一种称为Waddington-OT的框架。他们随后在对干细胞重编程开展的大规模scRNA-seq时间进程研究中使用这种方法来预测细胞群体如何从一种状态转变到另一种状态。它为生物界提供了新的分析能力和巨大的发育路径数据。


【3】Cell Stem Cell:重大进展!将人成熟的血细胞直接重编程为一类新的神经干细胞

doi:10.1016/j.stem.2018.11.015

在一项新的研究中,来自德国癌症研究中心(DKFZ)和海德堡干细胞技术与实验医学研究所(HI-STEM)的研究人员首次成功地将人血细胞直接重新编程为一种以前未知的神经干细胞。这些诱导性干细胞类似于在中枢神经系统的早期胚胎发育期间形成的干细胞。它们能够在实验室中进行修饰和无限期地增殖,并且代表着一种用于再生疗法开发的候选对象,相关研究结果刊登于Cell Stem Cell杂志上。

研究者表示,这是干细胞研究的一个重大突破。这尤其适用于德国的研究,这是因为在那里,产生人胚胎干细胞是不允许的。干细胞在基础研究和开发旨在恢复患者病变组织的再生疗法中具有巨大的潜力。然而,这种重编程也存在着问题:比如,多能性干细胞能够形成称为畸胎瘤的生殖系肿瘤。

【4】Nature:利用单细胞谱系图谱追踪细胞直接重编程

doi:10.1038/s41586-018-0744-4

直接细胞谱系重编程涉及细胞身份转换,比如Fábio F. Rosa等人近期发现让小鼠成纤维细胞表达三种转录因子PU.1、IRF8和BATF3就可直接将它们重编程为呈递抗原的树突细胞,此外,让人类成纤维细胞表达这三种转录因子也可实现这一点(Science Immunology, 07 Dec 2018, doi:10.1126/sciimmunol.aau4292)。单细胞技术可用于破解细胞谱系转换过程中出现的相当大的异质性。然而,在细胞处理期间,细胞谱系之间的转换关系通常会丢失,这就使得重建这种转换轨迹复杂化。

在一项新的研究中,来自瑞典、葡萄牙、俄罗斯和英国的研究人员开发出一种称为CellTagging的组合细胞索引技术,它能够平行捕获细胞克隆历史和细胞身份。在这种技术中,连续多轮细胞标记使得这些研究人员能够重建多层细胞谱系树。


【5】Sci Immunol:重编程技术可以将成纤维细胞转变为抗原呈递细胞

doi:10.1126/sciimmunol.aau4292

瑞典隆德大学的研究团队首次成功地将小鼠和人类皮肤细胞重新编程为称为树突状细胞的免疫细胞。该过程快速有效,代表了直接重编程诱导免疫的开创性贡献。重要的是,该发现开辟了开发针对癌症的新型基于树突细胞的免疫疗法的可能性。我们所谓的树突状细胞是免疫系统的哨兵。他们的任务是扫描我们的组织中的外来颗粒,如细菌,病毒或癌细胞,并吞噬它们。他们随后将颗粒分解成更小的片段,称为抗原,并将其呈现在免疫系统的杀伤细胞(T细胞)表面。通过这种方式,杀手细胞可以了解他们要搜索和杀死的传染因子和癌细胞。

由于这些关键特征,已经测试了基于树突细胞的策略来治疗癌症患者。然而,癌症可以以这样的方式影响树突细胞,使它们丢失或变得功能失调。因此,我们需要找到为每位患者生成树突状细胞的新方法。现在,隆德的一个研究小组第一次通过一种称为直接重编程的过程成功获得了树突状细胞。他们已经确定了三种必需的蛋白质(PU.1,IRF8和BATF3),这些蛋白质是必需的,足以改变小鼠细胞的身份,使它们成为树突状细胞。他们还证实,相同的蛋白质混合物将人类皮肤来源的细胞重新编程为树突状细胞。

【6】新型基因疗法或能将大脑胶质细胞重编程为神经元 有望治疗多种神经变性疾病

新闻阅读:New gene therapy reprograms brain glial cells into neurons

近日在圣地亚哥神经科学学会年会上,来自宾夕法尼亚州立大学的科学家们报告了他们的最新研究,研究者开发了一种新型的基因疗法,其能将特定的神经胶质细胞转化称为功能性的神经元细胞,从而帮助修复中风患者和其它神经性障碍患者的大脑功能,比如阿尔兹海默病或帕金森疾病。在进行了一系列动物试验后,研究者表示,这种新型基因疗法能将胶质细胞重编程为健康且功能性的神经元细胞。

研究者Gong Chen表示,目前我们还需要更多的研究,我们希望这种创新性的技术能帮助有效治疗脑损伤和退行性神经系统疾病的患者。目前在临床上,科学家们迫切需要开发出新型疗法治疗多种神经性障碍,比如中风、阿尔兹海默病和帕金森疾病等;神经元缺失时一种引发大脑和脊髓功能缺陷的常见原因,因此简单地靶向作用由于这些神经退行性疾病所影响的细胞信号通路(并非再生新的神经元)似乎并不能有效恢复患者的大脑功能。


【7】Nat Commun:科学家成功将皮肤细胞重编程为多潜能干细胞

doi:10.1038/s41467-018-05067-x

我们的体内含有多种类型的细胞,每一种细胞都扮演着不同的类型的角色,2012年诺贝尔获奖者—日本科学家山中伸弥通过研究将成体皮肤细胞成功转化成了诱导多能干细胞(ipsC),这一过程称之为重编程作用。

截止到目前为止,重编程过程仅可能引入关键的基因促进细胞类型的转化,这种基因称之为“山中因子”(Yamanaka factors),其能被被人工转入到正常情况下并不具有活性的皮肤细胞中;近日,来自芬兰赫尔辛基大学等机构的科学家们通过激活细胞自身的基因,成功将皮肤细胞转化成了多能干细胞,相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上,文章中,研究人员利用基因编辑工具CRISPRa直接对细胞中相关的基因进行了激活,他们利用了一种“钝化”版本的Cas9剪刀,其并不会对DNA进行切割,而是能在不对基因组进行突变的基础上来激活基因的表达。

【8】Nat Neurosci:只需加入两种转录因子 科学家就能将非神经元细胞成功重编程为神经元细胞

doi:10.1038/s41593-018-0168-3

2012年,来自美茵茨大学的研究者Benedikt Berninger首次将大脑中的结缔组织细胞成功重编程为神经元细胞,然而截止到目前,研究人员并不清楚细胞重编程过程中的细节信息,以及相关的状态对于细胞重编程的成功性到底影响有多大?如今,一项刊登在国际杂志Nature Neuroscience上的研究报告中,研究者Berninger带领的研究团队通过研究发现,周细胞(pericytes)需要经过神经干细胞样的状态才能够转化成为神经元细胞,研究人员能对中间状态的信号通路进行操控,从而就能够激活或抑制神经元的重编程过程,相关研究结果或能帮助研究人员直接将非神经细胞重编程为神经元细胞,从而对疾病大脑组织进行再生。

周细胞能够调节大脑中小血管的直径,其主要能够参与维持血脑屏障及伤口愈合的过程,研究人员发现,靶向性地诱导细胞核中两种活性蛋白:Ascl1和Sox2,就能够促进周细胞开始形成神经细胞并具有其功能,这两种蛋白质就是所谓的转录因子,其能够决定特殊细胞中哪些DNA序列被开启或关闭,从而就能够决定细胞的形成和功能,当蛋白质Ascl1和Sox2被引入到周细胞中,其就会开启向神经元细胞的转变过程。


【9】Nature:重磅!构建出将皮肤细胞转化为神经元的重编程配方

doi:10.1038/s41586-018-0103-5

大脑是非常复杂的,有数千种不同类型的细胞,而且每种细胞参与不同的疾病。理解和治疗许多大脑疾病的问题在于我们不能可重复性地产生正确类型的脑细胞。

在一项新的研究中,美国斯克里普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其团队想要知道简化和扩展让利用皮肤细胞直接制造出神经元的编码工具盒(coding toolbox)是否是可能的。Baldwin实验室成员Rachel Tsunemoto博士在之前的一项研究中已提示着一次仅利用两种转录因子产生特定类型的神经元是可能的。因此,她和其他的实验室成员设计和测试了大量的双转录因子编码以便观察它们是否能够将皮肤细胞转化为具有神经元基本核心特征(比如它们的形状和电兴奋性)的细胞。

【10】Stem Cell Rep:科学家利用干扰重编程技术成功将成体细胞转化成为祖细胞样细胞

doi:10.1016/j.stemcr.2017.10.022

一种名为干扰重编程(interrupted reprogramming)的修饰化ips方法能够进行一种高度可控、更加安全且具有成本效益的策略来通过成体细胞产生祖细胞样的细胞,日前,一项刊登在国际杂志Stem Cell Reports上的研究报告中,来自加拿大的研究人员成功将成年小鼠的呼吸道细胞(Club细胞)转化成为大量纯化的诱导祖细胞样细胞(iPL细胞),这些细胞能够保留其父母辈细胞谱系的残留记忆,因此就能产生成熟的Club细胞,此外,这些细胞还有望作为细胞替代疗法来治疗囊性纤维化的小鼠。

多伦多大学的研究者Tom Waddell表示,再生医学关键路径上的一个主要障碍就是缺少合适的细胞来恢复机体功能或修复损伤,我们这种方法首先纯化我们想要纯化的细胞类型,随后对其操作给予其祖细胞的特性,这些细胞就能快速生长并且产生一些类型的细胞。尽管带来了重大的进展,但这些操作步骤也存在一定的局限性,比如理想细胞类型产出和纯度较低等,同时未发育的细胞也会存在形成肿瘤的可能性。

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