细胞如何对抗染色体不平衡

来源: 上海联硕生物科技有限公司   2019-7-26   访问量:329评论(0)

大多数活细胞具有确定数量的染色体:例如,人细胞具有23对。随着细胞分裂,它们会产生导致染色体获得或丧失的错误,这通常是非常有害的。

麻省理工学院的生物学家第一次发现了一种机制,免疫系统利用这种机制从体内消除这些遗传上不平衡的细胞。在获得或丢失染色体后,细胞几乎立即发出信号,招募称为自然杀伤细胞的免疫细胞,从而破坏异常细胞。

这些发现提高了利用该系统杀死癌细胞的可能性,癌细胞几乎总是染色体太多或太少。

“如果我们可以重新激活这种免疫识别系统,那将是摆脱癌细胞的一种非常好的方法,”麻省理工学院生物系癌症研究中的Kathleen和柯蒂斯大理石教授Angelika Amon说。科赫综合癌症研究所,该研究的高级作者。

Koch研究所的研究科学家Stefano Santaguida是该论文的主要作者,该论文发表在6月19日的Developmental Cell杂志上。“螺旋式下降”

在细胞分裂之前,其染色体复制,然后在细胞中间排列。当细胞分裂成两个子细胞时,一半的染色体被拉入每个细胞。如果这些染色体无法正确分离,则该过程会导致子细胞中染色体数量的不平衡 - 这种状态称为非整倍性。

当胚胎细胞中出现非整倍性时,它几乎总是对生物体致命。对于人类胚胎,任何染色体的额外拷贝都是致命的,但21号染色体除外,它产生唐氏综合症;染色体13和18,导致称为Patau和Edwards综合征的发育障碍;和X和Y性染色体,其额外的副本可能会导致各种疾病,但通常不致命。

近年来,Amon的实验室一直在研究非整倍性的明显悖论:当正常的成体细胞变成非整倍体时,它会损害它们存活和增殖的能力;然而,癌细胞几乎都是非整倍体,可以不受控制地生长。

“非整倍性在大多数细胞中是非常有害的。然而,非整倍性与癌症高度相关,其特征在于上调的生长。因此,一个非常重要的问题是:如果非整倍性阻碍细胞增殖,为什么绝大多数肿瘤都是非整倍体?“Santaguida说。

为了尝试回答这个问题,研究人员想要了解更多关于非整倍性如何影响细胞的信息。在过去的几年里,Santaguida和Amon一直在研究细胞在染色体错误分离后立即发生的情况,导致子细胞不平衡。

在这项新研究中,他们通过干扰正确的染色体附着于纺锤体的过程来研究这种不平衡对细胞分裂周期的影响,该纺锤体是在分裂前将染色体保持在细胞赤道处的结构。这种干扰导致一些染色体滞后并被拖入两个子细胞。

研究人员发现,在细胞经历了第一次分裂后,其中一些染色体分布不均匀,很快就会引发另一次细胞分裂,从而产生更多的染色体失衡,以及显着的DNA损伤。最终,细胞完全停止分裂。

“这些细胞处于螺旋式下降状态,它们开始出现一点点基因组混乱,而且情况越来越糟,”阿蒙说。

“这篇论文非常令人信服且清楚地表明,当染色体丢失或获得时,最初细胞无法判断它们的染色体是否存在错误分离,”Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤学教授David Pellman表示,他没有参与在研究中。“相反,染色体的不平衡导致细胞缺陷和蛋白质和基因的不平衡,这些都会严重破坏DNA复制并导致染色体的进一步损害。”



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