年中喜报第六弹|牙齿不白也能怪遗传?

来源: 安诺基因   2019-8-21   访问量:1305评论(0)

璀璨洁白的牙齿,自信迷人的微笑,初次见面就能给人留下美好印象。然而,有些疾病会影响牙齿外形,让患者“难展欢颜”,甚至影响到他们的儿女。今天小编给大家分享的,正是一项围绕罕见遗传性牙科疾病展开的家系研究。


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釉质发育不全(amelogenesis imperfecta,AI)是一类以牙齿釉质形成缺陷为特征的遗传性疾病,目前已发现其与至少19个基因的变异存在关联。釉原蛋白(amelogenin)是牙釉质形成过程中的重要元件。人釉原蛋白由分别定位于X染色体和Y染色体上的AMELXAMELY基因表达,其中AMELX变异最早发现与釉质发育不全相关,是X连锁性AI的致病原因之一。但长期以来X连锁性AI少有临床病例报道,影响了对这类疾病的深入研究。
第四军医大学段小红教授研究组长期关注口腔遗传性疾病研究,利用高通量测序技术从一个罕见X连锁性AI家系中发现新型致病突变并进行了完整的病例研究,成果发表于牙科顶级期刊Journal of Dental Research(IF 5.38)。安诺基因在本研究中承担全外显子组测序服务,助力致病机制的挖掘研究。
文章以一名23岁的女性患者为例,该患者因牙齿变色就医,诊断结果显示其牙齿呈黄色,表面釉质薄且粗糙,呈明显的釉质发育不全症状。对先证者父母的检查发现,其父亲具有相似的症状,影像学检查难以将牙釉质和牙本质区分;而母亲的牙釉质有垂直裂纹和不均匀的白色部分,厚度小于正常人。这些性状表明患者症状很可能是X连锁遗传导致,引起了研究人员的重点关注。

 


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先证者牙齿的放射影像(左)及其母亲牙齿表面的裂纹和凹陷(右)


针对先证者及其父母的全外显子组测序(WES)显示,在AMELX基因的5号外显子发现了一处新型单碱基缺失(NM_182680.1:c.185delC),产生的移码突变改变了蛋白产物的氨基酸序列(NP_872621.1:p.Pro62Argfs*47)。先证者是此突变的纯合个体,其父亲是半合子(AMELY无相同突变),母亲则是杂合个体。基于SIFT的分析显示突变位点的氨基酸残基变化可能有害,而后续的错义肽段及提前终止有可能进一步导致基因无法正常发挥作用,导致釉质发育出现异常。


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先证者家系图(上)和AMELX突变引起的氨基酸序列变化(下)

 

女性的体细胞中普遍存在X染色体的随机失活。在杂合女性个体中,带有正常等位基因的X染色体发生失活,会导致细胞呈现出疾病的表型。作为携带致病突变的个体,患者母亲牙齿表面釉质并不均匀,可能是发育早期X染色体随机失活影响釉原蛋白表达、干预局部釉质形成所导致。结合甲基化敏感限制性内切酶处理与特异性引物PCR,研究者发现患者母亲牙齿与外周血中的X染色体失活比例相近,表明杂合个体牙釉质的带状分布是发育早期成釉细胞X染色体随机失活的体现。


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正常个体(上)和先证者母亲(下)牙齿中白垩质/普通牙釉质所占比例分析

 

联合WES及其他的技术,研究者检测了一个罕见牙科疾病核心家系中各成员的突变情况,在此基础上记录了不同基因型的表型特征。这些研究对进一步理解X连锁性AI提供了重要的资料,有利于此类疾病的诊断与预防。

 

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参考文献:

Duan X, Yang S, Zhang H, et al. A novel AMELX  mutation, its phenotypic features, and skewed X inactivation[J]. J Dent Res, 2019, 98(8): 870-878.

 


 



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