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【阿拉丁】ROS1 融合抑制剂NVL-520与MGAT2 抑制剂 BMS-963272

作者:上海阿拉丁生化科技股份有限公司 2024-05-14T00:00 (访问量:7406)

ROS1 融合抑制剂NVL-520与MGAT2 抑制剂 BMS-963272

 

1.NVL-520

NVL-520(CAS: 2739829-00-4)是一种具有选择性抑制作用的药物,针对ROS1融合和次生抗性突变,同时具有TRK保护性和良好的脑穿透性。其设计合理,通过大环结构,对98%的激酶组中ROS1的选择性超过50倍。

1.1 NVL-520的设计与结构

NVL-520是一种大环小分子化合物(见图1A)。计算模型显示,NVL-520与ROS1结合的方式与劳拉替尼相似。NVL-520中的氨基吡啶基团与铰链区的Glu2027和Met2029形成两个氢键(见图1B)。


图 1.NVL-520 的设计和生化活性

NVL-520的临床前特性包括对ROS1及其多种耐药突变的强效靶向作用,以及对ROS1 G2032R的高度选择性,而非TRK。此外,它还具有良好的脑穿透性。这些特性标志着一种独特的ROS1酪氨酸激酶抑制剂的开发,有可能克服早期一代酪氨酸激酶抑制剂在ROS1融合阳性患者治疗中的局限性。

1.2 NVL-520的合成路线
NVL-520的合成中一个关键的步骤是合成中间体6(CAS号:2921961-52-4),其结构为4-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-碘-2-甲基-2H-1,2,3-三唑。

 

(S) -5-氟-3-甲基苯并[c][1,2]氧杂硼烷-1(3H)-醇的合成:

 

目标产物NVL-520的合成:


2.BMS-963272

近期,研究人员发现了一种高度有效且具有较高选择性的MGAT2抑制剂BMS-963272(CAS号:1441057-15-3)。作为首选的临床候选药物,该药物已经在一期临床试验中进行了评估。BMS-963272能够以较低的剂量在人体中实现靶向有效的暴露,可用于治疗代谢性疾病。

经过进一步的小鼠模型测试发现,所选的类似物能够显著减少小鼠的食物摄入量和体重。随后,在MGAT2基因剔除小鼠中对主要候选药物12(BMS-986172)进行的研究表明,该药物具有靶向和基于机制的药理作用。


2.1 BMS-963272的合成路线

 

利用埃尔曼化学(方案1)开发了一种用于合成必需的(S)-β-亚砜胺19-20的立体选择性方法,并通过对相关类似物进行X射线分析,确定了C6处的绝对立体化学结构。

 

在碱性条件下,1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮26与(溴甲基)环丙烷发生了烷基化反应,合成了1-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)乙酮27。合成目标类似物所需的大多数杂环乙酸都很容易获得。四唑酮乙酸30a-b的合成详见方案2。

 

对于方案3中的四唑酮类似物12-14,可以使用PMB和SEM保护酸30a和30b来生成酮酰胺47-49。经过环化后,再进行一个额外的脱保护步骤(使用CAN脱保护PMB,使用TFA脱保护SEM),就可以以适度的产率生成12-14。

 

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参考文献

1. Alexander Drilon. et al. NVL-520 Is a Selective, TRK-Sparing, and Brain-Penetrant Inhibitor of ROS1 Fusions and Secondary Resistance Mutations. Cancer Discov (2023) 13 (3): 598-615.  https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0968

2.Wei Meng,Robert Brigance. et al. Discovery of 12 (BMS-986172) as a Highly Potent MGAT2 Inhibitor that Achieved Targeted Efficacious Exposures at a Low Human Dose for the Treatment of Metabolic Disorders. J. Med. Chem. 2023, 66, 18, 13135–13147. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01147

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