水生所百人计划JBC发表新成果

来源: 上海源叶生物科技有限公司   2015-5-11   访问量:2614评论(0)

FBXO32 (MAFbx/Atrogin-1)是一种E3泛素连接酶,在肌萎缩中是显著上调的。虽然一些数据支持,FBXO32可能在肿瘤发生过程中起重要作用,但是FBXO32在肿瘤发生中的分子机制,一直知之甚少。最近,中科院水生生物研究所“百人计划”肖武汉研究员带领的一项研究,阐释了FBXO32的功能,并凸显了它在肿瘤发生过程中的作用,相关研究结果发表在五月五日的国际知名期刊《Journal of Biological Chemistry》。

本文通讯作者肖武汉研究员,早年毕业于武汉大学生物系,1997年在中科院水生生物研究所获博士学位,1998年至2003年在美国西北大学从事博士后研究,2003年至2005年在美国西北大学医学院任研究助理教授,2005年至今在中科院水生生物研究所任研究员,2006年入选中科院“百人计划”。主要研究方向为:低氧信号传导及其分子调控机制;鱼类耐低氧的遗传基础;肿瘤相关基因的功能、分子调控与表观遗传调控。曾在Cancer Res、Oncogene、JBC、PLOS ONE、Development、Molecular and Cellular Biology等知名期刊发表论文多篇。延伸阅读:百人学者肖武汉最新文章解析低氧信号传导途径。
FBXO32(又名MAFbx或Atrogin-1),最初被鉴定为肌萎缩所必需的一个肌肉特异性基因。FBXO32被确定为一个肌肉特异性E3泛素连接酶,因为它含有F-box结构域。这是E3连接酶的一个特征,功能是作为SCF(SKP1、cullin、F-box 蛋白)泛素连接酶复合体的一个组件。FBXO32缺乏富含亮氨酸的重复序列(LRR)或WD40重复序列,但却包含有一类II PDZ结构域,其与靶蛋白C端的特定序列相互作用。此外,FBXO32也包含两个核定位信号,这表明它可能靶定转录因子或其他核蛋白质用于泛素化。
作为一个泛素E3连接酶,FBXO32已被证明可靶定几种蛋白质用于蛋白酶体的降解。在骨骼肌中,FBXO32两个最广为人知的靶标是起始因子eiF3-f和生肌调节因子MyoD。除了在肌萎缩中靶定介导FBXO32功能的蛋白质之外,FBXO32还靶定MKPK磷酸酶-1(MKP-1)用于蛋白酶体降解,并可能参与缺血/再灌注诱导的心肌细胞凋亡。
一些证据表明,FBXO32也可能在肿瘤发生过程中发挥重要的作用。FBXO32的表达水平与卵巢癌细胞系中FBXO32启动子的甲基化状态密切相关。FBXO32在卵巢癌细胞中的恢复可抑制体外集落形成,以及无胸腺裸鼠中的移植瘤生长。此外,具有更高FBXO32启动子甲基化的患者,往往有较短的无进展生存期。这表明FBXO32具有肿瘤抑制作用。此外,在食管鳞状细胞癌中,FBXO32的表达下降。EZH2通过抑制FBXO32支持肺泡横纹肌肉瘤的生存,但是, FBXO32的上调是肌萎缩所致癌症恶病质的一个标志。因此,FBXO32基因在肿瘤发生中的作用尚不清楚,其根本机制尚不清楚。
c-Myc是一个短命蛋白和一个典型的致癌基因,在多个步骤受到调控。c-Myc在细胞中退化最突出的一种机制是通过泛素-蛋白酶体途径(UPS)。作为RING-FINGER结构域泛素连接酶复合物的一个组成部分,Fbw7是研究最充分的SCF型E3泛素连接酶,用以介导c-Myc降解。FBW7基因可识别苏氨酸58(T58)上的磷酸化c-Myc,它是由糖原合成酶激酶3(GSK3)介导的。另一个RING-FINGER E3连接酶——Skp2,被识别为c-Myc基因氨基端(MBII)以及HLH-LZ 基序(氨基酸367-439)上的一个保守序列元素。它能促进其泛素化和降解,导致c-Myc基因转录活性的增强。第三个RING-FINGER E3连接酶——β-TrCP,与c-Myc基因的氨基端结合,并使用UbcH5泛素结合酶(E2),在c-Myc上形成异型核分裂的聚泛素链。这增强了c-Myc蛋白的稳定性。
重要的是,在饥饿处理过程中,FBXO32的表达模式与c-Myc表达呈负相关。血清刺激可直接诱导c-Myc的表达,但是在细胞周期任一点去除生长因子,可导致c-Myc的表达下调。相比之下,IGF-1可通过PI3K/Akt/FOXO通路抑制FBXO32的转录,并阻断地塞米松诱导的肌萎缩;食物剥夺可增加FBXO32表达,并导致快速的肌萎缩。此外,激活FOXO3a可导致c-Myc的大幅减少。
鉴于FBXO32是FOXO3a的直接靶标,该研究小组试图确定FBXO32是否参与了c-Myc的降解。在这项研究中,研究人员将c-Myc确定为FBXO32 E3泛素连接酶的一个基质。FBXO32可靶定c-Myc用于泛素化,并通过蛋白酶体途径进行降解。c-Myc在T58和S62上的磷酸化作用,对于FBXO32诱导c-Myc降解,是可有可无的。赖氨酸326在c-Myc的突变,可降低c-Myc泛素化,并阻止FBXO32诱导的c-Myc降解。此外,FBXO32的过度表达可抑制c-Myc活性,并抑制细胞的生长,但是敲除FBXO32,可增强c-Myc活性并促进细胞生长。
最后,研究人员还发现,FBXO32是c-Myc的一个直接下游靶标,从而凸显了c-Myc和FBXO32之间存在一个负反馈调节回路。因此,FBXO32可能通过靶定c-Myc而起作用。总之,这项工作解释了FBXO32的功能,并强调了其在肿瘤发生过程中的作用机制。



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