CA Cancer J Clin 即 《临床肿瘤杂志》，由美国癌症学会主办，是一份影响因子高达115.84的神级综述性学术期刊。该杂志近期刊登了一篇关于基因组和转录组测序在临床肿瘤治 疗当前和未来的影响的综述。锐博小编在其他媒体对它的中文解读的基础上，着重给大家介绍一下文章中提到的引用案例或最新研究成果，希望对大家有所启发。

遗传对最常见的痴呆症——阿尔茨海默病产生了重大的影响，通过研究科学家发现了几个涉及此疾病的遗传因子¹⁵。载脂蛋白E的基因突变被鉴定为晚发性阿尔茨海默病的风险因子，此外，对其他几个遗传因子的研究也正在进行中¹⁶。在癌症方面，组学研究让白血病染色体核型分析得以应用于知道诊断、风险分级和疗法选择。慢性粒细胞白血病的费城染色体的发现，以及对艾贝尔逊白血病病毒致病基因BCR-ABL1易位的鉴定，为imatinib——首个癌症酪氨酸激酶抑制剂的发展开辟了道路¹⁸。这些组学发现大部分领先于HGP，为基因组医学开启了崭新的大门。

肿瘤基因组包括基于DNA的改变，比如点突变或者基因重复。肿瘤转录组包括RNA为基础的改变，包括mRNA的变化。

肿瘤基因组（DNA）测序

点突变是单个碱基对的替换，可以改变蛋白产物的功能。其中一个例子是临床相关的B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶（BRAF致癌基因）突变体V600E（密码子600处缬氨酸突变为谷氨酸）经常发生于黑色素瘤中，导致组成性激活²⁴。拷贝数不一表示有额外的或缺少的基因拷贝。伴有拷贝数扩增的癌症中，基因拷贝数会大于2，如大概20%的乳癌中人表皮生长因子受体HER2或ERBB2会出现大概50～100个拷贝²⁸。或者是基因拷贝减少，通常发生在肿瘤阻遏物基因，如前列腺的PTEN²⁹。从2005年开始，癌症基因组和转录组测序揭示了更多实体瘤的临床相关新基因融合³⁵。

肿瘤转录组图谱

最近，Stransky对TCGA（The Cancer Genome Atlas）公开的近7000个癌症RNA测序数据进行了一个全面分析，整理了一个已知及潜在激酶基因融合的多样图谱³⁹。此外，Klijn对675个癌症细胞株进行了测序，整理了类似的激酶融合⁴⁰。在儿科B细胞急性白血病方面，Roberts最近鉴定了激酶融合相关的基因，如ABL1、JAK2、CSFR1和NTRK3，它们有着相对应的靶标治疗手段，将进行临床试验，为病人带来了新的治疗可能^41.42。了解基因表达的特性，可以帮助我们将不同种类的癌症分为临床相关的亚集。如Barton报道激活B细胞淋巴瘤比生发中心B细胞淋巴瘤预后差⁴⁴。RNA-seq作为超越了芯片的新一代技术，为研究癌症转录组的其他成员也提供了可能。

从癌症基因组和转录组，我们可以了解到什么？

我们知道，点突变图谱可以帮助我们根据其依赖机制将癌症分类，如DNA修复缺陷、辐射照射、烟草暴露（exposure）。举个例子，肺癌和黑色素瘤分别因为吸烟和紫外辐射这些致癌因素而有大量的点突变⁵⁹；相反，急性髓性白血病和前列腺癌一般只有少数几个点突变，有着更多的拷贝数变化和基因融合。Ciriello评估了超过3000个TCGA的案例和12种癌症，分为点突变（M类）和拷贝数变化（C类），在一种疾病中，大部分为M和C类均有的样本⁶⁰。结合基因组，癌症转录组能够帮助我们把淋巴瘤和乳癌归类到临床相关分子亚类⁶¹。肺癌是基因组和转录组图谱共同作用、改善可衡量的临床结果的一个例子，从组织学，到根据点突变（BRAF V600E）、基因拷贝数变化（MET原癌基因，受体酪氨酸激酶[MET]扩增）和基因融合（ALK融合）的归类，那么治疗就能够针对不同类别做出相应靶标策略⁶²。

基因组和转录组结合，可以让医生对不同患者的病情有更全面的认识，它已经应用于实时临床决策，包括基因、转录本和蛋白数据应用于诊断、疾病监测、风险分析和建议、新治疗方法的开发。

癌 症基因组和转录组取得的发现，已经显现出用于临床的生物标志物的潜力。诊断相关的生物标志物有助于识别癌症类型。预后相关的生物标志物有助于临床医生确定 治疗后复发或疾病继续发展的风险，其中高风险的患者应选择积极的辅助治疗。在实践中，预测的生物标志物往往用于鉴定抗癌药物的靶标。转移性肺癌患者出现的ALK基因融合是临床应答ALK抑制剂的预测性生物标志物的一个例子^67.68。

临床例子：全基因组(DNA)测序

最早对癌症患者进行的全基因组测序，是作为个案具体分析的。2011年，Welch将全基因组测序应用于急性早幼粒细胞白血病患者，鉴定维甲酸受体RARA的基因融合⁶⁹。Welch和团队猜测RARA基因可能与细胞遗传学或FISH方法无法检测的融合相关，于是使用了NGS。他们选择全基因组测序而不是外显子测序，因为他们尝试检测外显子不参与的潜在染色体断点。测序及分析7周之后，他们鉴定得PML-RARA基因融合，这个结果改变了对病人的治疗方法，使用全反式维甲酸替代同种异体干细胞移植。

另一个临床应用案例：全基因组测序用于鉴定一位具有卵巢癌、乳癌、急性髓性白血病病史的37岁女性的癌症遗传风险。尽管这位患者没有显著的癌症家族病史，但她的临床医生对她的多原发癌症产生了怀疑，于是进行了乳癌和卵巢癌易感基因（BRCA1和BRCA2）筛查，但未发现相关遗传基因。Link对这个患者的皮肤活组织检查和骨髓白血病样本进行了全基因组测序，发现了TP53基因的删除（deletion），这会带来李法美尼症候群的癌症遗传风险⁷¹。这个案例体现了NGS对多个基因改变类型的检测优势。最近，Demeure评估了一位没有进行甲状腺切除术、颈部解剖和放射碘治疗的甲状腺乳头状癌患者。他们对患者的甲状腺瘤进行了全基因测序，发现了EML4-ALK基因融合，这是3%-5%的肺癌中出现的靶标融合，但是在甲状腺瘤中并不常见。于是他们对患者进行了crizotinib治疗，这是一种获批用于肺癌的口服ALK抑制剂，可以缓解患者的肿瘤生长。这个例子表明NGS用于寻找患者不常见的遗传特征的优势。

临 床肿瘤测序策略。(A)流水线显示这需要肿瘤学家、放射人员、病理学家、遗传学实验室和生物信息学人员的协作。(B)若干肿瘤DNA和RNA测序的策略， 有助于了解癌症个案的变化。全基因组、全外显子和转录组测序可以整合到一起，检测点突变、拷贝数变化、基因融合和基因表达。

临床例子：整合全外显子和转录组测序

整合RNA测序与DNA测序有几个优点，包括获得基因表达数据、加强变异识别（variant calling）、剪接变异体、新RNA、非编码RNA及基因融合。如全转录组测序发现了FGFR的新基因融合发生在约5～7%实体瘤中⁸³。Mody对102位癌症患者进行了肿瘤外显子和转录组测序，阐明了儿科肿瘤学的可行性，它可以鉴定46%患者的临床相关改变⁸⁴。

Robinson对150位转移性、去势抵抗性前列腺癌男性进行了评估⁸⁵，研究者使用全外显子和转录组测序对患者进行肿瘤活检和肿瘤、种系检测，鉴定到已知突变相关的通路，以及之前在前列腺癌中未报道过的通路，如WNT信号通路和DNA修复缺陷。

DNA 和RNA测序的综合分析为癌症的精准医学打开大门。这种方法的实现存在着若干挑战，但同时也是机遇。除了全基因组和转录组测序的癌症分子特征，还要考虑癌 症生物学的复杂性。首先，表观遗传学的研究正在揭示甲基化是如何改变基因表达的，有助于我们了解癌症个案。其次，新的蛋白组学和代谢组学可以揭示癌症生物 学的新层面。随着新的组学变得更加实用，我们应该考虑如何标准化临床试验的综合数据分析和透明度。第三，癌症生物学的其它方面，包括肿瘤的异质性、耐药 性、肿瘤微环境和干细胞性质会影响患者对治疗的反应。

基于基因组和转录组测序的精准肿瘤医学研究和临床机遇。基因组学可以帮助分子诊断、发现药物靶标、基于创新基因组学的试验、异常应答的评估和获得性抵抗机制研究。

总 的来说，遇到这些挑战，也意味着遇到发明创造的新机会。除了基因组学指导的治疗，还有和其它形式的联合疗法，包括免疫治疗、溶瘤病毒和干细胞或代谢靶向抑 制剂。比如在免疫疗法中，基因组测序方法可以用于鉴定新肿瘤抗原或者在DNA修复中的分子缺陷，如针对抑制免疫调节点、提高癌症免疫应答的新疗法，可通过 错配的修复基因预测其效果。这些挑战可以通过对肿瘤组织、临床数据通过协作网络来系统收集来完成。

原文：Roychowdhury S, et al.Translating cancer genomes and transcriptomes for precision oncology.CA Cancer J Clin. 2016 Jan;66(1):75-88.

部分内容参考自生物探索；文中序号为原文引用文献序号。

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