长链非编码RNA研究进展周刊(2期)

来源: 联川生物技术公司   2017-12-13   访问量:1221评论(0)


 

小贴士

非编码RNA(ncRNA)是一组缺乏蛋白编码的内源RNA,分为小RNA和长链非编码RNA(lncRNA)。之前的研究多关注蛋白编码基因,对ncRNA功能知之甚少,甚至称其为转录“噪音”。然而,近年来的研究发现,ncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。自ncRNA概念提出以来,该领域就成为研究热点,而关于长链非编码RNA(lncRNA)的研究则是ncRNA研究的重点,相关的研究文章也在近年呈现爆发性的增长。下面就一起浏览一下近期都有哪些相关的报道吧:


往期内容回顾:

长链非编码RNA研究进展周刊(1期)



1.Oncotarget:研究揭示CCAT1和SGK3在神经性疼痛中的关键作用

双侧坐骨神经慢性压迫性损伤(bCCI)被认为是长期机械性超敏反应和冷异常性疼痛,是神经性疼痛患者的典型症状。

本研究中,研究人员发现bCCI大鼠脊髓背角、背根神经节(DRG)、海马和前扣带皮层(ACC)CCAT1的表达降低。bCCI大鼠术后14天出现冷异常性疼痛。

进一步研究表明,lncRNA CCAT1降低了NGF分化的PC12细胞中miR-155的表达,增强了血清和糖皮质激素调节蛋白激酶3(SGK3)的表达。研究发现miR-155在bCCI损伤大鼠脊髓背角、DRG、海马和ACC中表达增加。但SGC3在bCCI损伤大鼠脊髓背角、DRG、海马和ACC中的表达下调。此外,lncRNA CCAT1过表达可以缓解疼痛阈值,抑制SGK3的表达可以挽救这一效应。

 

2.Frontiers Genetics:长链非编码RNA在皮肤发育和疾病中的作用

真皮成纤维细胞(dermal fibroblasts)能维持毛囊生长、伤口愈合和皮肤结构的完整性。成纤维细胞在Wnt/β-连环蛋白信号通路的帮助下协调这些重要功能。但是,持续激活Wnt/β-连环蛋白信号通路可引起成纤维细胞过度表达结缔组织蛋白,造成皮肤纤维化。最新研究表明,lncRNAs在成纤维细胞和Wnt/β-连环蛋白信号通路之间扮演重要调控角色。研究人员发现,过量表达(转基因)β-连环蛋白的成纤维细胞内有两种lncRNAs比正常水平高8-14倍,他们将这两种lncRNAs分别命名为Wincr1-Wnt信号诱导非编码RNA和Wincr2-Wnt信号诱导非编码RNA。

本研究总共发现了111种与Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路蛋白质网络有关的lncRNAs。Wnt/β-连环蛋白是帮助反应周围环境的信号通路。这项研究阐明了Wnt/β-连环蛋白信号通路如何与基因表达沟通。

 

3.Int J Nanomed:研究确定参与早期年龄相关性黄斑变性生物调节的lncRNAs

年龄相关性黄斑变性(AMD)是导致发达国家成年人失明最常见的原因之一。然而,长链非编码RNAs(lncRNAs)在早期AMD的发展和进展中的作用尚不清楚。

研究人员共探究了9例AMD和7例对照者基因的表达谱。共检测到266个差异表达基因(DEGs)(94个上调,172个下调)。在所有的DEGs中,64个是lncRNAs。生物信息学分析表明,差异表达的lncRNAs可以在视觉感知、光刺激的感官认知和认知中起重要作用。通路分析表明,光转导和嘌呤代谢是影响KEGG和基因组途径最明显的两个因素。通过对关键lncRNAs的分析,发现RP11-234O6.2在老化的视网膜色素上皮(RPE)细胞模型中下调。外源RP11-234O6.2处理可增加细胞活力并改善细胞凋亡,但并不会影响老化的RPE细胞的细胞迁移能力。

本研究表明lncRNAs在早期AMD中差异表达,可能具有重要的调节作用。lncRNA RP11-234O6.2可能参与早期AMD的生物学调控,具有治疗AMD的潜力。

 

4.Cancer Res:长链非编码RNA在肺癌转移研究最新成果

近日,上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所“癌基因及相关基因国家重点实验室”姚明研究团队发表了题为“MetaLnc9 Facilitates Lung Cancer Metastasis via a PGK1-ActivatedAKT/mTOR Pathway”的研究论文,首次发现长链非编码RNA MetaLnc9在肺癌转移过程中的功能及分子机制,研究表明MetaLnc9是新的肺癌细胞转移调控因子和潜在的治疗靶点。

研究人员通过小鼠体内多次循环筛选成功建立了遗传背景相似,但细胞转移潜能不同的肺癌细胞系。该研究中,为了找到与非小细胞肺癌(NSCLC)转移相关的LncRNA,利用高低转移潜能的肺癌细胞系中进行了LncRNA表达谱芯片检测。结果发现MetaLnc9在高转移细胞系SPC-A-1sci中表达显着上调,在73对肺癌临床样本检测和TCGA数据库464对临床样本分析中,发现高表达MetaLnc9与肺癌的TNM分期、肺癌转移及预后成正相关;在功能实验上,明确了MetaLnc9具有促进肺癌细胞的体外体内迁移和侵袭转移能力;在分子机制的研究中,MetaLnc9与糖酵解激酶PGK1相互作用并阻止其在肺癌细胞中的泛素化,导致致癌AKT / mTOR信号通路的激活。 MetaLnc9还与P54nrb / NonO(NONO)相互作用,以帮助介导CRTC的活化,CRTC是转录因子CREB的共同激活因子,加强了转移的正反馈环。

这些研究表明MetaLnc9是新的肺癌细胞转移调控因子,有可能在肺癌预防和治疗中起到关键作用。

 

5.Clin Implant Dent Relat Res:研究揭示lncRNAs对上颌窦干细胞成骨分化的作用机制

长链非编码RNAs(lncRNAs)对上颌窦干细胞(MSMSCs)成骨分化的作用及其机制目前尚不清楚。

本研究中,研究人员通过定量实时PCR(qRT-PCR)在MSMSCs中在成骨分化过程中检测lnc-NTF3-5和Runt相关转录因子2(RUNX2),Osterix(OSX)和碱性磷酸酶(ALP)的表达。然后沉默和过表达lnc-NTF3-5,经qRT-PCR,western印迹和茜素红染色来评估其功能。此外,通过RNA免疫沉淀,双荧光素酶报告基因检测和体内异位骨形成评估lnc-NTF3-5海绵微小RNA(miRNA)的作用。

结果显示,随着MSMSCs的分化,Lnc-NTF3-5、RUNX2、OSX和ALP的水平均增加。 lnc-NTF3-5的抑制降低了RUNX2,OSX和ALP在mRNA和蛋白质水平的表达。茜素红染色也显示类似的结果。相比之下,lnc-NTF3-5过表达呈现完全相反的效果。此外,过表达lnc-NTF3-5可降低microRNA-93-3p(miR-93-3p)的表达。过表达miR-93-3p也可以抑制lnc-NTF3-5的表达水平。RNA免疫沉淀证实lnc-NTF3-5直接与miR-93-3p结合,双荧光素酶报告基因测定证明miR-93-3p靶向RUNX2的3'UTR以调节其表达。最后,体内骨形成实验显示,lnc-NTF3-5和miR-93-3p抑制剂共转染组骨形成效果最好。

本研究结果表明,新的信号通路lnc-NTF3-5/miR-93-3p/RUNX2可以调控MSMSCs的成骨分化,或成为上颌后部骨再生的治疗靶点。

 

6.Stem cells:lncRNARP11-380D23.2通过调控PITX2表达影响肺的末梢-近端模式

早期的肺发育包括终末内胚层的形成、终末内胚层的内向化,以及随后的近端和末梢肺前体细胞的分化和成熟。现已有数篇报道详细介绍在肺发育过程中相互作用的基因和蛋白,但尚没有关于长链非编码RNAs(lncRNAz)在肺发生过程中的作用的文章。

本研究将人源性诱导的多能干细胞诱导分化成末梢和近端肺前体细胞来模拟活体内肺发育。通过检测肺关键标志物(如FoxA2、Sox-17、Nkx2.1、Pitx2、FoxJ1、CC10、SPC)以及投射电镜扫描来验证分化细胞的真实性。

研究人员还利用二代测序验证lncRNA,并根据其邻近的对肺发育至关重要的基因进行分类。通过对测序数据进行深信分析确定了一个新的lncRNA——RP11-380D23.2,位于PITX2的上游,并包含一个PARP1的结合位点。染色体免疫共沉淀及其他实验提示PARP1可抑制PITX2。对RP11-380D23.2/PITX2 敲除的前体细胞进行全基因组微阵列分析发现前端前体细胞富集,表明末梢-近端模式发生改变。在RP11-380D23.2/PITX2双敲的细胞中,WNT效应器调节异常可突出通过RP11-380D23.2对PITX2的直接调控。

本研究结果表明,RP11-380D23.2在肺发生过程中,通过调控PITX2表达影响肺的末梢-近端模式,且是通过Wnt信号通路发挥其作用。

 

7.Cell Death Dis:研究发现lnc-PCF或是肺纤维化的治疗靶点

近期研究表明microRNA(miRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)在疾病的发展中起重要作用。然而,mRNA与miRNA和lncRNA在特发性肺纤维化(IPF)中相互作用的机制仍不清楚。

本研究通过在肺纤维化过程中直接靶向miR-344a-5p,通过调节map3k11促进TGF-β1活化的上皮细胞的增殖,展示了一种新的Lnc-PCF。然后进行生物信息学和体外翻译测定以确认lnc-PCF是否是真正的lncRNA。RNA荧光原位杂交(FISH)和核仁胞质分离显示lnc-PCF主要在细胞质中表达。

敲低和过表达lnc-PCF时,xCELLigence实时细胞分析系统、流式细胞仪和Western印迹分析的结果显示,lnc-PCF可以通过调节TGF-β1激活的上皮细胞的增殖来促进纤维化。利用计算机分析和双荧光素酶报告基因系统鉴定miR-344a-5p的靶基因,同时进行RNA pull down、抗AGO2 RNA免疫沉淀实验和 RNA干扰回复实验以确认识别直接靶标。进一步的实验证实,lnc-PCF促进活化上皮细胞的增殖依赖于miR-344a-5p,miR-344a-5p是通过其靶基因map3k11发挥调控功能。最后,将腺病毒包装sh-lnc-PCF导入到大鼠肺组织,评价lnc-PCF的治疗效果。

这些结果表明,lnc-PCF可以通过直接靶向miR-344a-5p来调控map3k11,从而加速肺纤维化,这可能是IPF潜在的治疗靶点。

8.Biosci Rep:LncRNA DANCR通过抑制lncRNA-LET促进胃癌细胞的迁移和侵袭

胃癌(GC)是最常见的胃肠道恶性肿瘤之一。长链非编码RNA(lncRNA)DANCR是最新鉴定的致癌lncRNA。然而,DANCR在GC方面的功能作用和分子机制尚不清楚。

本研究中,研究人员研究了DANCR在GC细胞迁移和侵袭中的生物学功能和潜在机制。结果显示,DANCR的敲低抑制了GC细胞的迁移和侵袭,而DANCR的过表达则表现出相反的效果。进一步的研究表明,lncRNA-LET是DANCR的真正靶基因。此外,DANCR高表达和lncRNA-LET低表达与癌细胞淋巴结转移及晚期临床分期明显相关。DANCR与EZH2和HDAC3相关联,从而表观沉默lncRNA-LET,然后调节GC的迁移和侵袭。

这些结果表明,DANCR-lncRNA-LET轴在GC细胞迁移和侵袭中发挥了重要作用,并揭示了lncRNA-LET沉默的新的表观遗传机制。

 

9.Cell Death Dis:研究发现Lnc-Myd88可能是肝细胞癌的一个新的诊断和治疗靶点

既往研究发现,MyD88在多个实体瘤,特别是肝细胞癌,中表达上调,但是其机制尚未清楚。据报道,大量的非编码RNA通过各种机制来调节具有定位结合的蛋白质编码基因。

本研究中,研究人员证实了肝细胞癌中位于Myd88上游的新的长链非编码RNA Myd88的表达异常上调,证实了二者之间的正调控关系,表明Lnc-Myd88可能参与了肝癌中Myd88的过表达。基因过表达及沉默分析显示,Lnc-Myd88可以促进癌细胞的体外和体内增殖和转移。此外,芯片分析表明,Lnc-Myd88或可通过增强Myd88基因启动子区域的H3K27Ac来增加Myd88的表达,从而导致NF-κB和PI3K/AKT信号通路的激活。

该研究结果表明,Lnc-Myd88可能是肝细胞癌的一个新的诊断和治疗靶点。

 

10.Biosci Rep:lncRNA ILF3-AS1或是黑素瘤的潜在预后生物标志物和治疗靶标

黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤癌,是导致皮肤癌相关死亡的主要原因。长链非编码RNA(lncRNA)是一类在许多癌症中起关键作用的非编码RNAs。然而,lncRNAs在黑色素瘤中的作用目前仍知之甚少。

本研究中,研究人员利用公开发表的数据和临床组织样本,发现lncRNA ILF3-AS1在黑色素瘤组织和细胞系中表达上调,并与黑色素瘤患者的预后不良相关。功能实验显示ILF3-AS1的敲低可抑制黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵袭。从机制上,研究人员发现ILF3-AS1与EZH2相互作用,促进EZH2与miR-200b/a/429启动子结合,并抑制miR-200b/a/429的表达。黑色素瘤组织中ILF3-AS1的表达与miR-200b/a/429的表达呈负相关。此外,抑制miR-200b/a/429可消除ILF3-AS1敲低对黑素瘤细胞增殖、迁移和侵袭的生物学作用。

这些结果表明,黑色素瘤中lncRNA ILF3-AS1表达上调通过负调控miR-200b/a/429促进细胞的增殖、迁移和侵入,且ILF3-AS1可能是黑素瘤的潜在预后生物标志物和治疗靶标。

参考文献:

1.Dou L, et al. Long non-coding RNACCAT1modulates neuropathic pain progression through sponging miR-155.Oncotarget.2017,8(52):89949-89957. doi: 10.18632/oncotarget.21192.

2.Mullin NK, et al.Wnt/β-catenin Signaling Pathway Regulates SpecificlncRNAs That ImpactDermal Fibroblasts and Skin Fibrosis.Front Genet. 2017,8:183. doi:10.3389/fgene.2017.00183.

3.Wei Zhu, et al. Identification of lncRNAs involved in biologicalregulation inearly age-related macular degeneration. Int J Nanomedicine. 2017;12: 7589–7602. doi: 10.2147/IJN.S140275

4.Yu T, et al. MetaLnc9 Facilitates Lung Cancer Metastasis via aPGK1-ActivatedAKT/mTOR Pathway.Cancer Res. 2017,77(21):5782-5794.

5.Peng W, et al. Lnc-NTF3-5 promotes osteogenic differentiation of maxillary sinusmembranestem cells via sponging miR-93-3p. Clin Implant Dent Relat Res. 2017,doi: 10.1111/cid.12553.

6.Poulomi Banerjee, et al. Long NoncodingRNARP11-380D23.2 Drives Distal-Proximal Patterning of the Lung by RegulatingPITX2Expression.Stem cells. 2017, DOI: 10.1002/stem.2740

7.Liu H, et al. A novel lnc-PCFpromotesthe proliferation of TGF-β1-activated epithelial cells by targetingmiR-344a-5pto regulate map3k11 in pulmonary fibrosis. Cell Death Dis. 2017, doi: 10.1038/cddis.2017.500.

8.Zhengqiang Mao, et al. LncRNADANCRpromotes migration and invasion through suppression of lncRNA-LET ingastriccancer cells. Biosci Rep. 2017,37(6):BSR20171070.doi:10.1042/BSR20171070

9.Xu X, et al. Longnon-codingRNA Myd88 promotes growth and metastasis in hepatocellular carcinomaviaregulating Myd88 expression through H3K27 modification. Cell Death Dis.2017, 12;8(10):e3124. doi: 10.1038/cddis.2017.519.

10.Xiangjun Chen, et al. LongnoncodingRNA ILF3-AS1 promotes cell proliferation, migration, and invasion vianegativelyregulating miR-200b/a/429 in melanoma. Biosci Rep. 2017,37(6):BSR20171031. doi:10.1042/BSR20171031

 

本周lncRNA相关报道就讲到这里了,下期见~

如需讨论,欢迎留言给小编~

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