【新品上线】 FGL1蛋白:LAG-3免疫治疗新配体

来源: 北京百普赛斯生物科技有限公司   2019-5-27   访问量:1468评论(0)

LAG-3是肿瘤免疫治疗研究领域最为重要的免疫检查点之一,大多科学家认为MHC-II是癌细胞用来结合LAG-3分子从而降低T细胞活性的主要配体,但目前抗LAG-3抗体药的临床数据普遍不佳。

20191月,陈列平教授在《Cell》上发表的研究成果证实了纤维蛋白样蛋白1(Fibrinogen-like protein 1, FGL1)是一种独立于MHC-IILAG-3分子的主要功能配体,揭示了一种新的免疫逃避机制。

LAG-3免疫治疗的研究历程

LAG-3选择性表达在活化的T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞上,通过传递抑制信号负调控CD4和CD8 T细胞的增殖活化及持久记忆。配体与LAG-3分子的结合可抑制T细胞活化,帮助肿瘤细胞等逃过免疫系统的监视。

早期的研究表明,MHC II类(MHC-II)的表面蛋白是癌细胞用于连接并打开LAG-3抑制信号的主要配体。受到检查点抑制剂在成功抗击某些癌症的鼓舞,许多公司正在开发阻断LAG-3和MHC-II相互作用的抗体,包括Relatlimab、LAG-525、GSK-2831781、TSR-033等临床在研的药物共计20个。已获得的临床试验结果发现,以LAG-3为靶点的药物有出现3级及以上严重不良反应的风险,该类药物的安全性还需要更多的验证。

研究人员指出,“MHC-II是否对LAG-3的抑制功能承担全部职责仍然存在争议”。事实上,一些肿瘤模型的研究表明,有些独立于MHC-II机制的分子,参与了LAG-3介导的T细胞抗肿瘤活性的关闭。

LAG-3免疫治疗的最新进展

由于对LAG-3治疗机制的认识还有很多局限性,耶鲁癌症中心的科学家们一直寻找可以连接和介导LAG-3免疫抑制信号的其他配体。

在从数千个细胞表面分子阵列中筛选出与LAG-3结合的蛋白后,陈列平博士等研究人员发现了一种叫做纤维蛋白原样蛋白1(Fibrinogen-like protein 1,FGL1)的蛋白,该蛋白被认为是LAG-3的主要配体。陈列平博士指出只有真正了解FGL1 / LAG-3相互作用的机制和原理,才能开发出有效的以LAG-3蛋白为靶点的免疫治疗药物。

FGL1作为LAG-3分子主要配体的发现,也能解释为什么目前LAG-3抗体的临床数据普遍不佳的情况。

FGL1:LAG-3免疫治疗新配体

FGL1是纤维蛋白原蛋白质家族的成员。正常情况下,FGL1在肝脏低水平表达,通过检索人类癌症数据库发现,与正常组织相比,FGL1在包括肺癌、前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌等多种实体瘤中均高表达。

与FGL1在癌症免疫中的重要作用相一致,研究人员观察到通过阻断FGL1和LAG-3相互作用可增强黑色素瘤小鼠模型中T细胞活性,抑制癌症生长。在这种治疗下,小鼠存活时间更长,肿瘤生长延迟。更重要的是,数据显示,血浆中较高水平的FGL1与晚期肺癌和黑色素瘤患者的不良预后及PD-1 / PD-L1治疗的失败也有关。

这些结果表明FGL1的发现将开启肿瘤免疫治疗新时代,为肿瘤的免疫治疗提供新契机。

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