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精心策划的基因变异体

作者:北京方程生物科技有限公司 2014-12-01T14:23 (访问量:6758)

DNA复制时机因人而异

想象一下让你复制一个图书馆,若要一个人做这事几乎要永无止境了。你或许要叫上一些朋友,做个分类计划,然后各个击破。

当人类的细胞在每次分裂的时候,都将面临复制60亿个DNA(脱氧核糖核酸)字母的艰巨任务。然而,DNA的复制机制并不是逐条染色体慢慢复制,而是在多个起源点同时“发力”。一些区段可能比另一些更早或更晚得到复制。

来自哈佛医学院、哈佛布罗德研究所和麻省理工学院的基因学家开展了一项新研究,他们发现,包括起源点位置和DN**段复制顺序在内的“复制时机”竟然因人而异。

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11月13日《细胞》在线版发表了这一成果,该研究还确认了第一组由“复制时机”精心策划的基因变异体。

隐藏的“复制时机”能影响基因突变率

“每个人的细胞都有复制基因的计划,但并非所有人的复制计划都一样,这一点既让人惊讶又引人入胜。”论文作者斯蒂文·麦卡罗尔说,他是哈佛医学院基因遗传学助理教授。

DNA复制是细胞进程中最基础的机制,人与人之间的任何差异都可能影响基因遗传,包括个体疾病风险和人类进化。

新研究指出,就目前所知,“复制时机”会影响基因突变率,DN**段过早或过晚复制都可能引起更多错误,不同的“时机”会导致基因突变风险的不同模式。

麦卡罗尔的课题组发现,这个因果关系能解释为什么有些人更容易罹患白血病。

研究人员此前知道,一个名为JAK2的后天基因突变会导致这种血液癌症,他们还注意到,携带JAK2突变基因的人,在该基因附近存在一系列特殊的遗传基因变异体,但是他们并不能肯定,遗传变异体和新的突变之间具有何种联系。

“‘复制时机’可能是遗传变异体影响此后基因突变和疾病风险的一种方式,而我们通常认为这种方式发生得很偶然。”麦卡罗尔说。博士后研究员、第一作者阿曼·科伦说,“这是个出乎所有人意料的全新形式。”

全新方法反映出“真实的生物学规律”

麦卡罗尔和科伦等研究人员之所以取得这些发现成果,很大程度上因为他们发明了一种储存DNA“复制时机”数据的新方法。原来,它就藏在人们的眼皮底下。

在此之前,要想研究“复制时机”,科学家需要煞费苦心地“让细胞在几周内成长,用特殊的机器对这些细胞进行分类,再做一个大型的、复杂的、昂贵的、费时的实验。所有这些都是为了同时获得几个人的相关材料。”科伦解释道。

研究人员探索了一个更简便的方法。他们求助于一个“1000基因图谱项目”,该项目包含了从世界各地几百人身上采集的在线基因序列数据。

由于这个项目中的大多数DNA都已从积极分裂细胞中提取完毕,研究小组假设,“复制时机”的信息就隐藏在其中。

他们猜对了。他们计算了每个基因图谱中单个基因的复制数量。因为较早得到复制的起源点所生成的基因片段数量比晚生成的片段多一些,这样他们就能为每个人生成各自个性化的“复制时机”映射图。

“人们之前看到过这样的模式,但是因为基因组测序技术的落后而错过了这些现象。”麦卡罗尔说,在进行了许多排除可能性的大量测试后,“我们发现,这种模式反映了真实的生物学规律。”

研究人员接下来用个人基因序列数据,比较每个人的“复制时机”差异是否与特殊基因变异体相匹配。从161个样本中,他们确定了16个基因变异体。这些变异体很短,大多数也很普遍。

期待能窥见整个“冰山”的大型实验

未来,在研究中会发现更多的变异体,研究人员在实验室将会更熟练地掌控“复制时机”,还会搞清楚它是如何工作的,以及其在生物学中的重大意义。

类似的研究应该繁荣发展,“研究‘复制时机’,现在需要做的就是培养细胞并对DNA测序,而现在很多人都在做。”科伦说,新方法“更简单、更快捷、更省钱,我希望它能带来一种变革,因为我们现在完全可以在更大范围内搞大型实验。”

“在基因序列数据中,我们发现了生物学信息。”麦卡罗尔补充道,“但这只是一个附属的生物学实验而已。想象一下,当我们和其他人真正设计了研究这一现象的实验,并从中所获取的结果吧。”

比如,变异体的位置临近复制起源点,这让研究小组想知道,通过改变一个人的起源点能否影响“复制时机”;他们还怀疑,变异是否是通过改变染色体结构来实现的以及为什么会这样;他们还想寻找控制“复制时机”的其他变异体。

“这16个基因变异体只是冰山一角。”科伦说。

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