第一站的“细胞自噬”是摘得 2016 年诺贝尔奖的明星。在这里，细胞以惊人的方式进行自我清理，就像自己的吞噬机器一样，清除不需要或损坏的组分[1][2]。这也是自噬的主要功能：通过回收必要的细胞成分来促进应激/营养限制后的细胞存活。

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▐  自噬通路的机制： 

 经典的细胞自噬分以下几个阶段：

1）自噬信号诱导细胞形成“脂质体”样的双层膜结构。该膜结构会逐渐平摊成更大  的包围网，被称为“自噬泡” Phagophore。
 2）“自噬泡”的体型继续变大，将胞浆中的废弃成分全部揽入怀中、再封口，成为了密闭、球状的“自噬小体” Autophagosome。
3）“自噬小体”在经典的自噬情境下，再继续与细胞内吞的吞噬泡、吞饮泡和内体融合。自噬体与溶酶体 (Lysosome) 融合，并内膜被溶酶体酶降解，形成“自噬溶酶体” Autolysosome。
4）在“自噬溶酶体”中，二者便不再分你我，自噬体中的“货物”也甘愿被溶酶体悉数降解。降解后的残渣被释放在胞浆中或细胞外，有用产物则供细胞重新利用，反哺自身。



 Tips：

或许你想知道更多不同的自噬机制及特点？细胞自噬的检测方法？详情点击下方卡片：2023 中标热点！细胞自噬，究竟怎么 "玩"？ 

细胞焦亡，又称为炎症程序性细胞死亡。不同于细胞凋亡，它伴随着炎症反应而出现，是为了抵御炎症而在炎性小体主导下发生的主动性毁灭[3][4]。发生焦亡的细胞，它在形态学上同时具有坏死和凋亡的特征[5]。

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▐  焦亡的过程：

 焦亡过程：
阅读通路图可以看到，Gasdermin 蛋白是直接造成细胞膜穿孔的效应因子。Caspase 指导 Gasdermin E (GSDME) 类蛋白剪切、产生游离的 N-GSDME。胞浆中的 N-GSDME 同炎性细胞因子集结，目的明确地引起细胞膜破裂。

 不同焦亡方式的比较：

经典途径 (Caspase-1 依赖途径)：依赖于外界刺激激活的 Caspase-1，以组装不同炎性传感因子 (NLRP3、AIM2、NLRP1、PYRIN，以及 NLRC4)、形成不同炎性小体，引起细胞膜穿孔和细胞死亡。
非 Caspase-1 依赖途径：依赖于 Caspase-4/5 或 Caspase-11 直接识别外界刺激，跳过炎性小体的形成过程，引起细胞膜穿孔和细胞死亡。

 Tips：

想要了解更多细胞焦亡信息及其常用检测方法~详情点击下方卡片：细胞的第 N 种死法：细胞焦亡！

铁死亡 (Ferroptosis) 是一种铁依赖性和 ROS 依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的细胞程序性死亡方式。铁死亡并不是单一的铁过载引起的死亡方式，它还与新陈代谢、铁调控、以及 ROS 生物学等领域交叉，形成了复杂多样的机制网络[6][7]。

近几年国自然的热点更避不开铁死亡，如果想和身边的学术大佬找找话题，那聊铁死亡绝对不会错 ~

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▐  铁死亡高光时刻：

 铁死亡诱导途径具有多样性，常见的铁死亡诱导剂 Erastin 是利用 ROS 和铁依赖性信号传导导致细胞死亡。如果出现 Ras 突变细胞，可以借助其他机制的诱导剂，如青蒿琥酯(HY-N0193)/青蒿素(HY-B0094)，既可以在胰腺癌或转化的成纤维细胞中以 Ras 依赖性方式促进铁死亡，又可以在白血病细胞中以 Ras 非依赖性方式促进铁死亡[8]。

 铁死亡能够与多种治疗手段协同进行，其药物分子高度适配纳米递送系统。例如利用纳米白蛋白包裹四价铂从而影响金属稳态，导致铁死亡[9]。

 此外，铁死亡策略是多项重大慢性疾病的克星，铁死亡诱导剂还能够有效抑制神经退行性疾病、脑血管疾病[10]。

 Tips：

铁死亡标记物来了！点击下方卡片查看详情：重磅！铁死亡首个特异性标记物: Hyperoxidized PRDX3

今天的最后一站是铜死亡的打卡点。铜死亡是依赖于铜、线粒体呼吸和脂酰化蛋白途径的特殊细胞死亡方式[11]。
正常情况下，细胞通过主动的内环境稳态机制来调节细胞内铜的含量，以防止过量的铜积累而导致细胞损伤。但是在铜稳态失调时，细胞内过量的铜被离子载体输送到线粒体，并与线粒体呼吸三羧酸循环中的脂酰化成分直接结合，造成脂酰化蛋白质聚集和铁硫簇蛋白丢失，诱导蛋白质毒性应激，最终导致细胞死亡。

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▐  铜死亡的要点速记：

 铜离子通过与 TCA 循环的脂酰化成分结合，促进脂酰化蛋白聚集和功能缺失，引发铁硫簇蛋白不稳定，最终诱导蛋白毒性应激和细胞死亡。

 Elesclomol 的经典铜死亡案例：

Elesclomol (ES) 将细胞外 Cu2+ 直接运输到细胞内。Cu2+ 则先被 FDX1 还原为 Cu+，再被转运去抑制 Fe–S 簇合成。FDX1 一边调控铁硫簇的生物发生，一边与 LIAS 则作为蛋白质脂酰化的上游因子，调控线粒体 TCA 循环中的 DLAT 脂酰化。脂酰化的 DLAT 结合 Cu+，发生硫辛酸化 (LA) 依赖性的寡聚化。这些变化将共同导致蛋白毒性应激，最终导致细胞死亡[11]。

 Tips：
铁死亡标记物来了！点击下方卡片查看详情：点击下方卡片了解更多详细机制及其检测：铜死亡 “爆红”，这些知识点你必须了解！

今天和大家一起回顾了细胞的四大花样死亡，并附送了 MCE 通路图的独家解读。有更多兴趣的同学请随时联系我们，不只是细胞死亡，还有更多精美通路图等你来拿！

[1] Liu S, et al. Autophagy: Regulator of cell death. Cell Death Dis. 2023 Oct 4;14(10):648.

[2] Ma Y, et al. The Effect of Oxidative Stress-Induced Autophagy by Cadmium Exposure in Kidney, Liver, and Bone Damage, and Neurotoxicity. Int J Mol Sci. 2022 Nov 4;23(21):13491.
[3] SW Ryter, et al. Cell Death and Repair in Lung Disease. Pathobiology of Human Disease. 2014, Pages 2558-2574.
[4] Miller DR, et al. The interplay of autophagy and non-apoptotic cell death pathways. Int Rev Cell Mol Biol. 2020;352:159-187.
[5] Si Ming Man, et al. Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases.Immunol Rev. 2017 May;277(1):61-75.
[6] Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421.
[7] Jiang X, et al. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Apr;22(4):266-282.
[8] Mou Y, et al. Ferroptosis, a new form of cell death: opportunities and challenges in cancer. J Hematol Oncol. 2019 Mar 29;12(1):34
[9] Tian HX, et al. Disruption of Iron Homeostasis to Induce Ferroptosis with Albumin-Encapsulated Pt(IV) Nanodrug for the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer. Small. 2023 Dec;19(49):e2206688.
[10] Chen J, et al. [The role of ferroptosis in chronic diseases]. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020 May 25;49(1):44-57. Chinese.
[11] Tsvetkov P, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261.