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泛素-蛋白酶体降解途径包括两个主要阶段。第一阶段为泛素与蛋白底物的相互作用：①高能硫酯键E1-泛素复合物的形成，消耗一分子ATP，并释放一分子单磷酸腺苷（AMP）和一分子焦磷酸。②活化泛素（E1-泛素复合物）转移到E2s上，释放出E1，形成高能键E2-泛素复合物。③底物（被磷酸化、氧化、错误折叠或与辅助蛋白结合的蛋白质）被E3s识别并与之结合。④E2-泛素复合物上的泛素转移到E3s上，形成高能键复合物，继而底物通过赖氨酸的ε-氨基形成酰胺键与泛素连接，泛素分子逐个相加形成链状结构。此外，第一个泛素分子也可与底物N末端氨基酸残基连接。第二阶段为蛋白酶体对底物的降解：⑤底物泛素链与蛋白酶体19S的泛素受体相互作用，蛋白底物去折叠，并通过蛋白酶体受体端裂隙进入20S核心颗料内部，被逐步降解；⑥在泛素C-端水解酶、脱泛素酶和寡肽酶的作用下，释放出泛素分子（可再次参与循环）。
泛素-蛋白酶体系统由以下几个组分构成。①泛素：含有76个氨基酸残基，分子量约8.5kDa，广泛存在于真核细胞（原核细胞中尚未发现）。泛素链与蛋白底物的结合形成被蛋白酶体降解的识别信号。另外，泛素化在蛋白的内吞和外泌作用中有目标定位功能。②泛素活化酶E1：通过半胱氨酸残基与泛素C端活化的甘氨酸残基形成硫酯键，E1-泛素中间体中的泛素可以转移给数个E2s。③泛素转移酶E2s：以泛素结合酶方式起作用，活性部位为半胱氨酸，部分E2成员在细胞特定过程中发挥作用，但E2的全部作用尚不清楚。④泛素连接酶E3s：为泛素-蛋白酶体系统选择性降解机制的关键因素，识别被降解的蛋白并将泛素连接到底物上。目前对E3s作用方式了解相对较少。不同E3s的氨基酸序列差异较大，并且与多种不明功能的亚单位组成复合物，其功能需进一步研究。⑤蛋白酶体（2.5MDa）：由2个19S和1个20S亚单位组成的桶状结构，19S为调节亚单位，位于桶状结构的两端，识别多聚泛素化蛋白并使其去折叠。19S亚单位上还具有一种去泛素化的同功肽酶，使底物去泛素化。20S为催化亚单位，位于两个19S亚单位的中间，其活性部位处于桶状结构的内表面，可避免细胞环境的影响。酵母20S亚单位由四个环状结构（αββα）组成。 |
（Scimall科学在线）
本信号转导涉及的信号分子主要包括：
E1，E2，E3，DUB，19S，20S，26S Proteasome，Protein Substrate，Peptides等。
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