Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体Patched(Ptc)和Smoothened(Smo)的控制。受体Ptc由肿瘤抑制基因Patched编码,是由12个跨膜区的单一肽链构成,能与配体直接结合,对Hh信号起负调控作用。受体Smo由原癌基因Smothened 编码,与G蛋白偶联受体同源,由7个跨膜区的单一肽链构成,N端位于细胞外,C端位于细胞内,跨膜区氨基酸序列高度保守,C 末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位,蛋白激酶催化时结合磷酸基团。该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能,启动下游靶基因的转录;当羧 基端被蛋白酶体水解后,就形成转录抑制子,抑制下游靶基因的转录。Smo是Hh信号传递所必须的受体。在无Hh、Ptc的情况下,激活Smo可导 致Hh 靶基因的活化;基因Smo突变时,可出现与Hh 基因突变相同的表征。
目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci/Gli、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(SuFu)、类运动蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。其中Ci/Gli、Fu起正调控作用,Cos 2、PKA起负调控作用。Gli蛋白家族成员是较大的多功能的转录因子,属于C2 H2型锌指结构蛋白。
在正常情况下,Ptc抑制Smo蛋白活性,从而抑制下游通路,这时下游的Gli蛋白在蛋白酶体(Proteasome)内被截断,并以羧基端被截断的形式进入细胞核内,抑制下游靶基因的转录。当Ptc和Hh结合以后,解除对Smo的抑制作用,促使 Gli蛋白与PKA及一些未知因子与微管形成大分子复合物,使得全长Gli蛋白进入核内激活下游靶基因转录。Hh-Gli通路可以诱导Ptc的转录,形成 负反馈的调控环。当Ptc发生突变或缺失时、或是Smo突变导致对Ptc的抑制作用不敏感致使基因活化,致使Hh信号通路失控,使Gli持续激活、启动靶 基因转录。在正常时,Ptch蛋白抑制跨膜蛋白Smo的活性。Hh结合Ptch后释放Smo来阻断Ptch蛋白的功能,并通过 潜伏的Gli 家属转译因子激活转译靶分子。 Gli蛋白可以通过与Su(fu)蛋白的抑制物的结合来调节。
(来源:Scimall科学在线)
Hedgehog信号通路:
本信号转导涉及的信号分子主要包括:
Skn,HhN,ER/Golgi,Dispatched,Ihh,Dhh,Shh,Smo,Gαi,COS2/Klf7,SuFu,Gli1,Gli2,Gli3,PTCH1,CDO,BOC,Gli1/2-Act,β-Arrestin,Kif3A,KCTD11,PKA,CK1,GSK-3β,β-TrCP,Gli3-R等。
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